Grundlagen & Pathophysiologie
Der Tyrosinabbau erfolgt über eine mehrstufige enzymatische Kaskade in der Leber. Je nach betroffenem Enzymschritt unterscheidet man drei klinisch und prognostisch sehr unterschiedliche Formen.
Bei der hepatorenalen Tyrosinämie Typ I (häufigste und schwerste Form) führt der Mangel der Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH), dem letzten Enzym des Abbauwegs, zur Akkumulation der stark toxischen Metaboliten Fumarylacetoacetat und Maleylacetoacetat, die zu Succinylaceton umgewandelt werden. Succinylaceton hemmt zusätzlich die Hämbiosynthese (ähnlich wie bei der Porphyrie) und wirkt hepato- sowie nephrotoxisch und karzinogen.
Klinische Formen im Überblick
Tyrosinämie Typ I
Hepatorenale Form mit akutem oder chronischem Leberversagen, renal tubulärer Dysfunktion (Fanconi-Syndrom) und Karzinomrisiko.
Tyrosinämie Typ II
Okulokutane Form (Richner-Hanhart-Syndrom) mit schmerzhaften Hornhauterosionen und Hyperkeratosen an Handflächen/Fußsohlen.
Tyrosinämie Typ III
Sehr seltene Form, oft mild oder oligosymptomatisch mit leichter Entwicklungsverzögerung und Ataxie-Episoden.
Akute Form (Typ I)
Beginn in den ersten Lebensmonaten mit fulminantem Leberversagen, Gerinnungsstörung und Sepsis-ähnlichem Bild.
Chronische Form (Typ I)
Späterer Beginn mit progredienter Leberzirrhose, Rachitis und renal tubulärer Dysfunktion.
Neurologische Krisen (Typ I)
Porphyrie-ähnliche akute neurologische Krisen mit Schmerzen, Paresen und autonomer Dysfunktion durch Succinylaceton-bedingte Hämbiosynthesestörung.
Klinische Symptome
Die Symptomatik unterscheidet sich deutlich zwischen den drei Formen; im klinischen Alltag dominiert die hepatorenale Tyrosinämie Typ I mit ihrem charakteristischen Organbefall.
Tyrosinämie Typ I – Leitsymptome
- Akutes oder chronisches Leberversagen, Hepatomegalie
- Gerinnungsstörung, Ikterus
- Renal tubuläre Dysfunktion (Fanconi-Syndrom) mit hypophosphatämischer Rachitis
- Kohlartiger Körpergeruch
- Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie
- Akute neurologische Krisen mit Schmerzen und Paresen
Tyrosinämie Typ II & III
- Typ II: schmerzhafte, herpetiforme Hornhauterosionen
- Typ II: schmerzhafte Hyperkeratosen an Handflächen und Fußsohlen
- Typ II: variable geistige Entwicklungsverzögerung
- Typ III: milde Entwicklungsverzögerung, intermittierende Ataxie
- Typ III: häufig oligo- bis asymptomatischer Verlauf
Diagnostik
Der frühzeitige Nachweis von Succinylaceton ist bei der Tyrosinämie Typ I der entscheidende diagnostische Schritt und ermöglicht den rechtzeitigen Therapiebeginn vor Auftreten irreversibler Organschäden.
- Neugeborenenscreening (Tag 36–72h)Bestimmung von Succinylaceton aus Trockenblutkarte, spezifischer Marker der Tyrosinämie Typ I mit hoher diagnostischer Sicherheit.
- Quantitative Aminosäurenanalyse im PlasmaNachweis eines erhöhten Tyrosinspiegels, jedoch nicht spezifisch für Typ I allein.
- Succinylaceton im UrinBestätigende quantitative Bestimmung, praktisch beweisend für die Tyrosinämie Typ I.
- Leber- und NierenfunktionsdiagnostikGerinnungsstatus, Transaminasen, Alpha-Fetoprotein sowie renale Funktionsparameter zur Erfassung des Organbefalls.
- Molekulargenetische DiagnostikSequenzierung von FAH (Typ I), TAT (Typ II) bzw. HPD (Typ III) zur Bestätigung und Familienberatung.
- Bildgebung und Karzinom-ScreeningRegelmäßige Lebersonographie und Alpha-Fetoprotein-Kontrollen zur Früherkennung eines hepatozellulären Karzinoms.
Molekulargenetische Ursachen
Den drei Tyrosinämie-Formen liegen Varianten in unterschiedlichen Genen des Tyrosinabbauwegs zugrunde, wobei alle drei Gene für aufeinanderfolgende Enzymschritte kodieren.
| Gen | Genlokus | Genprodukt / Funktion | Erbgang | Zugeordnete Form |
|---|---|---|---|---|
| FAH | 15q25.1 | Fumarylacetoacetat-Hydrolase (letzter Schritt des Tyrosinabbaus) | autosomal-rezessiv | Tyrosinämie Typ I (hepatorenal) |
| TAT | 16q22.2 | Tyrosin-Aminotransferase (erster Schritt des Tyrosinabbaus) | autosomal-rezessiv | Tyrosinämie Typ II (okulokutan, Richner-Hanhart-Syndrom) |
| HPD | 12q24.31 | 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (zweiter Schritt, Angriffspunkt von Nitisinon) | autosomal-rezessiv | Tyrosinämie Typ III |
Mutationsspektrum am FAH-Gen (Typ I)
Splicing-Varianten
Besonders relevante Mutationsklasse am FAH-Gen mit meist stark reduzierter Enzymaktivität.
Missense-Varianten
Punktmutationen mit variabler Restaktivität, teils mit milderen, spät manifestierenden Verlaufsformen assoziiert.
Founder-Varianten
In bestimmten Populationen gehäuft auftretende spezifische FAH-Varianten mit erhöhter Prävalenz.
Reverse Mosaikbildung
Bei Typ I beschriebenes Phänomen somatischer Rückmutationen in einzelnen Leberzellklonen, die zu funktionellen „gesunden“ Zellinseln führen können.
Compound-Heterozygotie
Häufigste Konstellation; die Kombination zweier unterschiedlicher FAH-Varianten beeinflusst den klinischen Verlauf (akut vs. chronisch).
Pränataldiagnostik
Bei bekannter familiärer Variante gezielte molekulargenetische oder biochemische Pränataldiagnostik möglich.
Wichtiger Hinweis: Die genetische Bestätigung der Tyrosinämie Typ I ergänzt den biochemischen Nachweis von Succinylaceton, ist für die Diagnosesicherung jedoch nicht zwingend erforderlich und dient v.a. der Familienberatung (Wiederholungsrisiko 25 %).
Differenzialdiagnosen
Insbesondere die hepatorenale Tyrosinämie Typ I muss von anderen Ursachen eines neonatalen bzw. frühkindlichen Leberversagens sowie renaler tubulärer Störungen abgegrenzt werden.
| Differenzialdiagnose | Ähnlichkeit | Schlüsselunterschied | Diagnostik |
|---|---|---|---|
| Neonatale Hyper-Tyrosinämie (transient) | Erhöhtes Tyrosin im Screening | Fehlendes Succinylaceton, meist Frühgeborene, spontane Rückbildung | Verlaufskontrolle, Succinylaceton negativ |
| Galaktosämie | Neonatales Leberversagen, Gedeihstörung | Primär gestörter Galaktosestoffwechsel, unauffälliges Succinylaceton | GALT-Enzymaktivität, Galaktose-1-Phosphat |
| Andere hereditäre Stoffwechsel-Leberzirrhosen (z.B. Morbus Wilson) | Progrediente Leberzirrhose im Kindesalter | Andere biochemische Marker (Kupferstoffwechsel), unauffälliges Aminosäurenprofil | Coeruloplasmin, Kupfer im 24h-Urin |
| Renale Fanconi-Syndrome anderer Ursache | Renal tubuläre Dysfunktion, hypophosphatämische Rachitis | Fehlende Leberbeteiligung, kein erhöhtes Succinylaceton | Metabolisches Screening, Genetik |
Therapie
Die Einführung von Nitisinon (NTBC) hat die Prognose der Tyrosinämie Typ I grundlegend verbessert, indem es die Bildung der toxischen Metaboliten oberhalb des Enzymdefekts unterbindet.
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STUFE 1Nitisinon (NTBC) – Basistherapie Typ I▼
Frühestmöglicher Beginn: Blockade der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase verhindert die Bildung von Fumaryl-/Maleylacetoacetat und Succinylaceton oberhalb des FAH-Defekts.
Lebenslange Fortführung: Deutliche Reduktion des Leber- und Karzinomrisikos sowie Rückbildung der renalen tubulären Dysfunktion unter konsequenter Therapie. -
STUFE 2Tyrosin-/phenylalaninarme Diät▼
Ergänzend zu Nitisinon: Da Nitisinon zu einem Anstieg des Tyrosinspiegels führt, ist eine begleitende diätetische Restriktion zur Vermeidung tyrosinbedingter Augen- und Hautsymptome erforderlich (auch bei Typ II als alleinige Therapie).
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STUFE 3Karzinom- und Organ-Monitoring▼
Regelmäßige Lebersonographie und Alpha-Fetoprotein-Kontrollen zur Früherkennung eines hepatozellulären Karzinoms auch unter Therapie.
Überwachung der Nierenfunktion hinsichtlich Fanconi-Syndrom und Rachitis. -
STUFE 4Lebertransplantation▼
Bei Therapieversagen oder Karzinomnachweis: Kurative Option bei unzureichendem Ansprechen auf Nitisinon oder bei Nachweis maligner Veränderungen der Leber.
Monitoring unter Therapie – Übersicht
Hepatologisches Monitoring
Regelmäßige Sonographie und Alpha-Fetoprotein-Bestimmung zur Karzinomfrüherkennung.
Nephrologisches Monitoring
Überwachung der renal tubulären Funktion und des Knochenstoffwechsels.
Augenärztliches Monitoring
Kontrolle auf tyrosinbedingte Hornhautveränderungen unter Nitisinon-Therapie.
Prognose: Unter frühzeitiger Nitisinon-Therapie hat sich die Prognose der Tyrosinämie Typ I dramatisch verbessert, mit deutlich reduziertem Leber- und Karzinomrisiko. Typ II zeigt unter konsequenter Diät meist eine gute Prognose der Haut- und Augensymptomatik, Typ III verläuft häufig mild.
Expertenzentren D-A-CH
Spezialisierte pädiatrische Stoffwechsel- und Hepatologiezentren für die Betreuung von Kindern mit Tyrosinämie in Deutschland, Österreich und der Schweiz.
Fachgesellschaften & Ressourcen: Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) · Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) · AWMF-Leitlinie Tyrosinämie Typ I · MetabERN (European Reference Network)