Grundlagen & Pathophysiologie
Die Phenylketonurie beruht auf einem Mangel des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH), das in der Leber den Abbau der essenziellen Aminosäure Phenylalanin zu Tyrosin katalysiert. Der Kofaktor dieser Reaktion ist Tetrahydrobiopterin (BH4). Bei fehlender oder stark reduzierter Enzymaktivität kommt es zur Akkumulation von Phenylalanin im Blut und Gewebe, das über alternative Stoffwechselwege zu neurotoxischen Phenylketonen (u.a. Phenylpyruvat) abgebaut wird.
Da Tyrosin bei PAH-Mangel nicht mehr in ausreichender Menge aus Phenylalanin gebildet wird, ist es zugleich Vorstufe von Melanin, Katecholaminen und Schilddrüsenhormonen – klinisch erklärt dies u.a. die häufig hellere Haut- und Haarfarbe betroffener Kinder.
Klinische Verlaufsformen
Klassische PKU
Phe-Werte >20 mg/dl (>1200 µmol/l), praktisch fehlende Restenzymaktivität, hohes Risiko für schwere Schädigung ohne Therapie.
Milde PKU
Intermediäre Phe-Werte, Restenzymaktivität vorhanden, meist mildere Diätanforderungen.
Milde Hyperphenylalaninämie
Nur leicht erhöhte Phe-Werte, oft ohne Notwendigkeit einer strikten diätetischen Therapie, engmaschige Kontrolle dennoch erforderlich.
Maternale PKU
Unzureichend eingestellte Phenylalaninwerte während der Schwangerschaft gefährden die fetale Entwicklung unabhängig vom kindlichen Genotyp.
BH4-responsive PKU
Ansprechen auf Sapropterin-Substitution durch Steigerung der Restaktivität der PAH, dadurch oft gelockerte Diät möglich.
BH4-Synthesedefekte
Seltene Differenzialdiagnose („atypische PKU“) mit primärem Defekt der BH4-Bildung oder -Regeneration statt der PAH selbst.
Klinische Symptome
Unbehandelt entwickelt sich die Symptomatik meist schleichend ab den ersten Lebensmonaten, da Neugeborene zunächst klinisch unauffällig erscheinen – dies begründet die Notwendigkeit des Screenings vor Symptombeginn.
Unbehandelte klassische PKU
- Progrediente, schwere geistige Entwicklungsstörung
- Mikrozephalie
- Epileptische Anfälle (z.T. BNS-Krämpfe)
- Muskuläre Hypertonie, Spastik
- Verhaltensauffälligkeiten, Autismus-ähnliche Symptomatik
- Hellere Haut- und Haarfarbe als familiär erwartet
- Charakteristischer „mäuseartiger“ Körper-/Urin-Geruch
- Ekzematöse Hautveränderungen
Bei fehlender/unzureichender Therapie im Verlauf
- Verhaltensstörungen, ADHS-ähnliche Symptomatik bei Off-Diät
- Neurokognitive Defizite bei erneuter Phe-Entgleisung
- Osteoporose bei langjähriger strenger Diät möglich
- Bei maternaler PKU: kongenitale Herzfehler, Mikrozephalie und geistige Behinderung des Kindes
Diagnostik
Die Diagnose erfolgt heute in aller Regel präsymptomatisch im Neugeborenenscreening, sodass die Therapie bereits vor Auftreten klinischer Symptome eingeleitet werden kann.
- Neugeborenenscreening (Tag 36–72h)Bestimmung des Phenylalaninspiegels aus Trockenblutkarte mittels Tandem-Massenspektrometrie; bei erhöhtem Wert umgehende Kontrolle.
- BestätigungsdiagnostikQuantitative Aminosäurenanalyse im Plasma (Phenylalanin, Phenylalanin/Tyrosin-Quotient) zur Diagnosesicherung und Schweregradeinteilung.
- BH4-Loading-TestVerabreichung von Sapropterin mit Verlaufsmessung des Phe-Spiegels zur Identifikation BH4-responsiver Verlaufsformen.
- Molekulargenetische DiagnostikSequenzierung des PAH-Gens (bzw. bei V.a. Kofaktordefekt der BH4-Stoffwechselgene) zur Bestätigung, Genotyp-Phänotyp-Einordnung und genetischen Beratung der Familie.
- Ausschluss von BH4-Synthese-/RegenerationsdefektenBestimmung von Pterinen im Urin und der Dihydropteridinreduktase-Aktivität, da diese Formen trotz PAH-Normalfunktion eine Hyperphenylalaninämie verursachen und anders therapiert werden.
Molekulargenetische Ursachen
Der klassischen PKU liegen Varianten im PAH-Gen zugrunde; daneben existieren seltenere, genetisch eigenständige Störungen des BH4-Kofaktorstoffwechsels, die klinisch eine Hyperphenylalaninämie imitieren können.
| Gen | Genlokus | Genprodukt / Funktion | Erbgang | Bemerkung |
|---|---|---|---|---|
| PAH | 12q23.2 | Phenylalaninhydroxylase | autosomal-rezessiv | Über 1.000 bekannte Varianten; Genotyp korreliert unvollständig mit Phänotyp, meist Compound-Heterozygotie |
| PTS | 11q23.1 | 6-Pyruvoyltetrahydropterinsynthase (BH4-Biosynthese) | autosomal-rezessiv | Häufigste Ursache der BH4-Synthesedefekte, "atypische PKU" |
| QDPR | 4p15.32 | Dihydropteridinreduktase (BH4-Regeneration) | autosomal-rezessiv | Fehlende Regeneration von BH4, zusätzlich Neurotransmitterstörung |
| GCH1 | 14q22.2 | GTP-Cyclohydrolase I (BH4-Biosynthese, erster Schritt) | autosomal-rezessiv | Seltene Ursache; autosomal-dominante Varianten führen dagegen zur Dopa-responsiven Dystonie |
| PCBD1 | 10q22.1 | Pterin-4a-Carbinolamin-Dehydratase | autosomal-rezessiv | Meist mildeste Verlaufsform unter den BH4-Defekten |
Mutationsspektrum am PAH-Gen
Missense-Varianten
Häufigste Mutationsklasse, u.a. p.R408W als eine der in Europa am häufigsten nachgewiesenen Varianten (klassischer, schwerer Phänotyp).
Splicing-Varianten
Störung des korrekten mRNA-Spleischens mit meist stark reduzierter oder fehlender Enzymaktivität.
Kleine Deletionen/Insertionen
Frameshift mit vorzeitigem Kettenabbruch, in der Regel funktionslose Enzymvariante.
Nonsense-Varianten
Vorzeitiges Stopcodon, meist mit klassischem, schwerem Phänotyp assoziiert.
Große Deletionen
Deletion ganzer Exons oder des gesamten Gens, meist im Rahmen von Compound-Heterozygotie mit einer zweiten Variante.
Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Die Kombination zweier Allele (meist Compound-Heterozygotie) bestimmt die Restenzymaktivität und damit den klinischen Schweregrad sowie die BH4-Responsivität.
Wichtiger Hinweis: Eine molekulargenetische Bestätigung ist für die Diagnosesicherung, die Einschätzung der voraussichtlichen BH4-Responsivität sowie für die genetische Familienberatung (Wiederholungsrisiko 25 % bei erneuter Schwangerschaft der Eltern) von hoher Bedeutung.
Differenzialdiagnosen
Vor Bestätigung der klassischen PKU müssen andere Ursachen einer Hyperphenylalaninämie sowie Differenzialdiagnosen mit ähnlicher Klinik abgegrenzt werden.
| Differenzialdiagnose | Ähnlichkeit | Schlüsselunterschied | Diagnostik |
|---|---|---|---|
| BH4-Synthese-/Regenerationsdefekte | Erhöhtes Phenylalanin im Screening | Zusätzliche Neurotransmitterstörung, fehlendes Ansprechen auf reine Phe-Restriktion ohne BH4-Substitution | Pterinprofil im Urin, DHPR-Aktivität, Genetik |
| Transiente neonatale Hyperphenylalaninämie | Erhöhter Phe-Wert im Screening | Vorübergehende Erhöhung z.B. bei Frühgeburtlichkeit oder Lebererkrankung ohne genetischen PAH-Defekt | Verlaufskontrolle, Genetik unauffällig |
| Tyrosinämie | Aminosäurestoffwechselstörung mit Screening-Auffälligkeit | Primär erhöhtes Tyrosin bzw. Succinylaceton statt Phenylalanin | Aminosäurenprofil, Succinylaceton |
| Andere Ursachen einer globalen Entwicklungsstörung | Geistige Behinderung bei spät diagnostizierten Fällen | Fehlender charakteristischer Geruch, unauffälliges Aminosäurenprofil | Erweiterte metabolische und genetische Diagnostik |
Therapie
Die Therapie zielt auf eine konstante Einstellung des Phenylalaninspiegels im therapeutischen Zielbereich ab, um die neurotoxischen Effekte zu vermeiden und gleichzeitig eine ausreichende Proteinversorgung sicherzustellen.
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STUFE 1Phenylalaninarme Diät▼
Basistherapie ab Diagnosestellung: Strikte Reduktion natürlicher, proteinreicher Lebensmittel bei gleichzeitiger Sicherstellung des Tyrosin- und sonstigen Nährstoffbedarfs.
Aminosäuremischungen: Ergänzung mit phenylalaninfreien bzw. -armen Aminosäurepräparaten zur Deckung des Proteinbedarfs.
Lebenslange Fortführung empfohlen: Aktuelle Leitlinien empfehlen die Beibehaltung der Diät auch im Erwachsenenalter zum Schutz der kognitiven Funktion. -
STUFE 2Medikamentöse Therapie▼
Sapropterin (BH4): Bei nachgewiesener BH4-Responsivität Steigerung der Restaktivität der PAH, häufig mit relevanter Diätlockerung.
Pegvaliase (PEG-PAL): Enzymersatztherapie für Erwachsene mit unzureichender Stoffwechselkontrolle unter Diät, ersetzt die fehlende PAH-Aktivität direkt. -
STUFE 3Engmaschiges Monitoring▼
Regelmäßige Phe-Spiegel-Kontrollen: Insbesondere im Säuglings- und Kleinkindalter engmaschig zur Anpassung der Diät an Wachstum und Entwicklung.
Entwicklungsneurologische Verlaufskontrollen: Regelmäßige Erfassung der kognitiven und psychomotorischen Entwicklung. -
STUFE 4Betreuung rund um Schwangerschaft (maternale PKU)▼
Präkonzeptionelle Optimierung: Strikte Einstellung des Phe-Spiegels bereits vor Eintritt einer Schwangerschaft zur Vermeidung fetaler Schädigung.
Engmaschige Betreuung während der gesamten Schwangerschaft in enger Zusammenarbeit von Stoffwechselmedizin und Geburtshilfe.
Monitoring unter Therapie – Übersicht
Aminosäuren-Monitoring
Regelmäßige Bestimmung von Phenylalanin und Tyrosin im Blut zur Steuerung der Diät.
Wachstums-Monitoring
Überwachung von Gedeihen und Nährstoffversorgung unter der Eiweißrestriktion.
Neuropsychologisches Monitoring
Strukturierte Verlaufskontrollen der kognitiven Entwicklung und schulischen Leistungsfähigkeit.
Prognose: Bei frühzeitig im Screening erkannter und konsequent durchgeführter Therapie ist eine weitgehend normale körperliche und kognitive Entwicklung möglich. Unbehandelt oder bei später Diagnose resultiert dagegen eine irreversible, schwere geistige Behinderung.
Expertenzentren D-A-CH
Spezialisierte pädiatrische Stoffwechselzentren für die Betreuung von Kindern mit Phenylketonurie in Deutschland, Österreich und der Schweiz.
Fachgesellschaften & Ressourcen: Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) · Gesellschaft für Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin (GNPI) · Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH) · AWMF-Leitlinie Phenylketonurie