Grundlagen & Pathophysiologie
Das Leigh-Syndrom (subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie) ist definiert durch ein charakteristisches klinisch-radiologisches Erscheinungsbild – bilaterale, symmetrische nekrotisierende Läsionen in Basalganglien, Thalamus, Hirnstamm und/oder Kleinhirn – dem eine außergewöhnlich große genetische Vielfalt zugrunde liegen kann. Über 75 verschiedene Gene, sowohl nukleär als auch mitochondrial kodiert, wurden bislang als Ursache identifiziert.
Allen zugrundeliegenden Defekten gemeinsam ist eine schwere Störung der mitochondrialen Energiebereitstellung, sei es über die Atmungskette selbst (häufigste Ursachen: Komplex I- und Komplex-IV-Defekte), den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex oder weitere mitochondriale Stoffwechselwege. Die betroffenen Hirnregionen weisen einen besonders hohen Energiebedarf auf und sind daher für die resultierende Energiekrise besonders vulnerabel.
Klinische Verlaufsformen und häufige Ursachen
Klassisches infantiles Leigh-Syndrom
Beginn im Säuglingsalter mit rasch progredienter psychomotorischer Regression und typischer symmetrischer Basalganglienbeteiligung.
Komplex-I-assoziierte Form
Häufigste zugrundeliegende Atmungskettenstörung, meist durch nukleäre NDUFS-Gene bedingt.
SURF1-assoziierte Form (Komplex IV)
Häufigste einzelne nukleäre Ursache mit Defekt der Cytochrom-c-Oxidase-Assemblierung.
NARP-/mtDNA-ATP6-assoziierte Form
Durch die MT-ATP6-Mutation m.8993T>G/C verursacht, mit engem Zusammenhang zum NARP-Syndrom (Neuropathie, Ataxie, Retinitis pigmentosa) bei niedrigerer Heteroplasmie.
PDH-assoziierte Form
Bei zugrundeliegendem Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel häufig mit charakteristischem Laktat-Pyruvat-Muster und potenziellem Thiamin- bzw. Diät-Ansprechen.
Spät beginnende Verlaufsformen
Seltener, mit langsamerer Progredienz und längerer Überlebenszeit assoziiert.
Klinische Symptome
Die Symptomatik ist geprägt von einer progredienten psychomotorischen Regression mit charakteristischer Beteiligung von Hirnstamm und Basalganglien, häufig mit akuten, infektgetriggerten Verschlechterungsschüben.
Frühe und zentrale Symptomatik
- Psychomotorische Regression nach zunächst unauffälliger Entwicklung
- Muskuläre Hypotonie
- Fütterungsschwierigkeiten, Gedeihstörung
- Zentrale Atemregulationsstörung (episodische Hyperventilation, Apnoen)
- Okulomotorische Störungen (Nystagmus, Ophthalmoplegie)
- Ataxie
Fortgeschrittene Symptomatik & Krisen
- Rasche Verschlechterung im Rahmen fieberhafter Infekte
- Epileptische Anfälle
- Dystonie, Bewegungsstörungen
- Schluckstörung mit Aspirationsrisiko
- Progrediente Laktatazidose
- Respiratorische Insuffizienz im terminalen Stadium
Diagnostik
Angesichts der ausgeprägten genetischen Heterogenität erfolgt die Diagnostik stufenweise, ausgehend von der charakteristischen Klinik und Bildgebung hin zu einer breit angelegten molekulargenetischen Abklärung.
- Klinischer VerdachtPsychomotorische Regression mit zentraler Atemstörung, Ataxie und Okulomotorikstörung im Säuglings- oder Kleinkindalter lenkt den Verdacht auf ein Leigh-Syndrom.
- Laktat-Bestimmung (Blut und Liquor)Nachweis einer Laktatazidose, teils mit stärkerer Erhöhung im Liquor als im Blut.
- Kraniale MRTNachweis bilateraler, symmetrischer T2-hyperintenser Läsionen in Basalganglien, Thalamus und/oder Hirnstamm als diagnostisch wegweisender Befund.
- Laktat-Pyruvat-QuotientZur Differenzierung zwischen primärem Atmungskettendefekt (meist erhöht) und PDH-Mangel (meist normal/erniedrigt) als mögliche zugrundeliegende Ursache.
- Breit angelegte molekulargenetische DiagnostikAngesichts der genetischen Heterogenität meist Panel- oder Exom-Sequenzierung unter Einschluss der mtDNA zur Identifikation des spezifischen zugrundeliegenden Gendefekts.
- Muskelbiopsie mit EnzymaktivitätsmessungBei unklarer genetischer Befundlage ergänzende biochemische Bestimmung der Aktivität einzelner Atmungskettenkomplexe.
Molekulargenetische Ursachen
Das Leigh-Syndrom ist ein klinisch-radiologisch definiertes Endbild, dem eine außerordentlich große Zahl unterschiedlicher, sowohl nukleär als auch mitochondrial kodierter Gendefekte zugrunde liegen kann.
| Gen(gruppe) | Funktion | Erbgang | Bemerkung |
|---|---|---|---|
| NDUFS-, NDUFV-Gene u.a. | Untereinheiten von Komplex I | autosomal-rezessiv | Häufigste zugrundeliegende Atmungskettenstörung insgesamt |
| SURF1 | Assemblierungsfaktor von Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase) | autosomal-rezessiv | Häufigste einzelne nukleäre Ursache des Leigh-Syndroms |
| MT-ATP6 (m.8993T>G/C) | Untereinheit der ATP-Synthase (Komplex V) | maternal (mtDNA) | Bei hohem Heteroplasmiegrad Leigh-Syndrom, bei niedrigerem NARP-Syndrom |
| PDHA1 u.a. PDH-Gene | Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex | X-chromosomal bzw. autosomal-rezessiv | „Leigh-ähnliches“ Bild mit charakteristischem Laktat-Pyruvat-Muster |
| Weitere Gene | Zahlreiche weitere Atmungsketten-, Assemblierungs- und mtDNA-Erhaltungsgene | variabel | Über 75 Gene insgesamt beschrieben, stetig wachsende Zahl durch Exom-/Genomsequenzierung |
Wichtige genetische Grundprinzipien
Genetische Heterogenität
Kein anderes bekanntes mitochondriales Syndrom weist eine derart große Zahl unterschiedlicher zugrundeliegender Gendefekte auf.
Drei Vererbungsmuster möglich
Je nach zugrundeliegendem Gen kann ein autosomal-rezessiver, X-chromosomaler (PDHA1) oder maternaler (mtDNA) Erbgang vorliegen – mit entsprechend unterschiedlichem familiärem Wiederholungsrisiko.
Heteroplasmie bei mtDNA-Ursachen
Bei MT-ATP6-assoziierten Formen bestimmt der Heteroplasmiegrad wesentlich, ob sich ein Leigh-Syndrom oder das mildere NARP-Syndrom entwickelt.
Notwendigkeit breiter genetischer Diagnostik
Angesichts der Vielzahl möglicher Gene ist meist eine Panel- oder Exom-Sequenzierung unter Einschluss der mtDNA erforderlich, statt der gezielten Analyse einzelner Kandidatengene.
Fortlaufende Entdeckung neuer Gene
Durch verbesserte Sequenziertechnologien werden fortlaufend neue, seltene Leigh-Syndrom-Gene identifiziert.
Genetische Beratung
Das Wiederholungsrisiko für die Familie hängt entscheidend vom identifizierten Vererbungsmuster ab und erfordert eine individuelle, gendefektspezifische Beratung.
Wichtiger Hinweis: Die präzise molekulargenetische Zuordnung ist beim Leigh-Syndrom von besonderer Bedeutung, da sich daraus sowohl das familiäre Wiederholungsrisiko als auch potenziell spezifische Therapieansätze (z.B. Thiamin bei PDH-Mangel) ableiten lassen.
Differenzialdiagnosen
Die charakteristische symmetrische Basalganglien-/Hirnstammbeteiligung mit progredienter Regression erfordert eine Abgrenzung von anderen frühkindlichen neurodegenerativen Erkrankungen.
| Differenzialdiagnose | Ähnlichkeit | Schlüsselunterschied | Diagnostik |
|---|---|---|---|
| Isolierter Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel (ohne Leigh-Bild) | Laktatazidose, Enzephalopathie | Fehlende symmetrische Basalganglienläsionen bei manchen PDH-Mangel-Verläufen | MRT-Befundmuster, Laktat-Pyruvat-Quotient |
| Organoazidopathien mit sekundärer Basalganglienbeteiligung (z.B. Glutarazidurie I) | Symmetrische Basalganglienläsionen | Andere organische Säuren im Urin, anderes Bildgebungsmuster (z.B. frontotemporale Atrophie) | Organische Säuren im Urin, spezifische Genetik |
| Andere Leukodystrophien | Progrediente neurologische Regression im Kindesalter | Vorwiegende Beteiligung der weißen Substanz statt symmetrischer Basalganglienläsionen | MRT-Befundmuster, spezifische Enzymatik/Genetik |
| Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie | Basalganglienbeteiligung im Säuglingsalter | Anamnestisches perinatales Ereignis statt progredienter, infektgetriggerter Symptomatik | Anamnese, MRT-Verlauf |
Therapie
Eine kausale Therapie existiert für die meisten Formen nicht; die Behandlung ist überwiegend symptomatisch, mit spezifischen Ansätzen bei bestimmten zugrundeliegenden Ursachen (z.B. PDH-Mangel).
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STUFE 1Thiamin-Therapieversuch▼
Hochdosiertes Vitamin B1: Insbesondere bei Verdacht auf PDH-Mangel oder bestimmte Atmungskettendefekte als zugrundeliegende Ursache kann Thiamin die Symptomatik verbessern.
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STUFE 2Vitamin-/Kofaktor-Substitution▼
Coenzym Q10, Riboflavin, Carnitin und weitere Kofaktoren zur unterstützenden Stärkung der mitochondrialen Funktion.
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STUFE 3Ketogene Diät (bei PDH-Mangel-assoziierter Form)▼
Alternative Energiebereitstellung über Ketonkörper bei nachgewiesenem PDH-Mangel als zugrundeliegender Ursache.
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STUFE 4Konsequentes Krankheitsmanagement bei Infekten▼
Frühzeitige Vorstellung und niedrigschwellige stationäre Aufnahme bei fieberhaften Infekten zur Vermeidung akuter, potenziell irreversibler Verschlechterungen.
Ausreichende Flüssigkeits- und Energiezufuhr in Krankheitssituationen. -
STUFE 5Symptomatische und palliative Betreuung▼
Antikonvulsive Therapie, Ernährungsunterstützung und respiratorisches Management je nach individuellem Krankheitsverlauf.
Einfühlsame, familienzentrierte palliative Begleitung bei rasch progredienten, schweren Verlaufsformen.
Monitoring unter Therapie – Übersicht
Neurologisches/MRT-Monitoring
Regelmäßige klinische und bildgebende Verlaufskontrollen.
Metabolisches Monitoring
Kontrolle von Laktat und weiteren metabolischen Parametern, besonders bei Infekten.
Respiratorisches Monitoring
Überwachung der Atemfunktion bei zentraler Atemregulationsstörung.
Prognose: Das klassische infantile Leigh-Syndrom verläuft in vielen Fällen rasch progredient mit deutlich eingeschränkter Lebenserwartung, häufig mit frühem Versterben nach interkurrenten Infekten. Spät beginnende Formen sowie bestimmte, spezifisch behandelbare Ursachen (z.B. Thiamin-responsiver PDH-Mangel) können einen deutlich günstigeren, langsameren Verlauf zeigen. Die Prognose hängt entscheidend vom identifizierten zugrundeliegenden Gendefekt ab.
Expertenzentren D-A-CH
Spezialisierte pädiatrische Stoffwechsel- und Neuropädiatriezentren für die Betreuung von Kindern mit Leigh-Syndrom in Deutschland, Österreich und der Schweiz.
Fachgesellschaften & Ressourcen: Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) · Gesellschaft für Neuropädiatrie (GNP) · MetabERN (European Reference Network) · Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM)