Grundlagen & Übersicht
Autoinflammatorische Erkrankungen beruhen – im Unterschied zu klassischen Autoimmunerkrankungen – auf einer primären Dysregulation des angeborenen Immunsystems, insbesondere des Inflammasoms und der IL-1β-Signalachse, ohne dass Autoantikörper oder autoreaktive T-Zellen die zentrale pathogenetische Rolle spielen. Klinisch imponieren meist rezidivierende Fieberschübe mit Serositis, Hautbeteiligung und Gelenkbeschwerden. Man unterscheidet monogenetische Formen mit bekanntem Gendefekt von der polygenetischen, deutlich häufigeren PFAPA-Erkrankung.
FMF
Häufigste monogenetische Autoinflammationserkrankung, MEFV-Gen, v. a. bei mediterraner Abstammung, Amyloidose-Risiko unbehandelt.
TRAPS & HIDS/MKD
Seltenere monogenetische Fiebersyndrome mit längeren (TRAPS) bzw. kürzeren (HIDS) Fieberintervallen als FMF.
CAPS
Spektrum von mild (FCAS) bis schwer (NOMID/CINCA), NLRP3-Gain-of-Function, oft kälteassoziiert.
PFAPA & CRMO
PFAPA: häufigstes periodisches Fiebersyndrom, nicht-monogenetisch. CRMO: sterile Knochenentzündung mit SAPHO-Überlappung.
Übersicht der autoinflammatorischen Syndrome
| Erkrankung | Erbgang / Gen | Leitbefund |
|---|---|---|
| FMF | Autosomal-rezessiv, MEFV | Rezidivierendes Fieber (1–3 Tage) mit Serositis, mediterrane Abstammung |
| TRAPS | Autosomal-dominant, TNFRSF1A | Längere Fieberschübe (>1 Woche), periorbitales Ödem, migratorisches Erythem |
| HIDS/MKD | Autosomal-rezessiv, MVK | Kurze Fieberschübe (3–7 Tage), Lymphadenopathie, oft durch Impfungen getriggert |
| CAPS | Autosomal-dominant (de novo möglich), NLRP3 | Urtikarielles Exanthem, oft kälteassoziiert, Spektrum FCAS–MWS–NOMID/CINCA |
| PFAPA | Nicht-monogenetisch (polygen/multifaktoriell) | Streng periodisches Fieber (alle 3–6 Wochen), Aphthen, Pharyngitis, Adenitis |
| CRMO/CNO | Meist sporadisch/polygen; Ausnahme: Majeed-Syndrom (LPIN2), DIRA (IL1RN) | Sterile, multifokale Knochenentzündung, SAPHO-Überlappung möglich |
Molekulargenetischer Hintergrund – Überblick
Vier der sechs hier dargestellten Erkrankungen sind monogenetisch mit klar definiertem ursächlichem Gen; PFAPA und die Mehrzahl der CRMO-Fälle gelten hingegen als polygen/multifaktoriell. Trotz unterschiedlicher zugrunde liegender Gendefekte konvergieren die meisten monogenetischen Formen pathogenetisch auf eine Überaktivierung des Inflammasoms und eine gesteigerte IL-1β-Freisetzung, was die gemeinsame therapeutische Wirksamkeit von IL-1-Inhibitoren erklärt.
Wichtigste Gene je Krankheitsbild (Übersicht)
| MEFV (Pyrin/Marenostrin), Chr. 16p13, AR | FMF – häufige Mutationen M694V, M680I, V726A, E148Q |
| TNFRSF1A, Chr. 12p13, AD | TRAPS – gestörtes Rezeptor-Shedding, ER-Stress |
| MVK, Chr. 12q24, AR | HIDS/MKD – Mevalonatkinase-Mangel, gestörter Isoprenoid-Stoffwechsel |
| NLRP3 (Cryopyrin), Chr. 1q44, AD (auch Mosaizismus) | CAPS – Gain-of-Function, Inflammasom-Daueraktivierung |
| Kein etabliertes Einzelgen | PFAPA – polygen/multifaktoriell, keine gesicherte monogene Ursache |
| LPIN2 (Majeed-Syndrom), IL1RN (DIRA) – jeweils monogene Sonderformen | CRMO/CNO – Mehrzahl der Fälle jedoch nicht-monogen |
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)
Das Familiäre Mittelmeerfieber ist die häufigste monogenetische autoinflammatorische Erkrankung weltweit und betrifft vor allem Populationen mediterraner/naher-östlicher Abstammung (Sephardische Juden, Armenier, Türken, Araber). Charakteristisch sind rezidivierende, selbstlimitierende Fieberschübe mit Serositis.
KLINIK
- Fieberschübe von 1–3 Tagen Dauer, selbstlimitierend
- Peritonitis-artige Bauchschmerzen (Pseudoperitonitis)
- Pleuritis, seltener Perikarditis
- Erysipelähnliches Erythem, meist an den Unterschenkeln
- Arthritis, meist Monoarthritis großer Gelenke
KOMPLIKATION: AMYLOIDOSE
- Sekundäre (AA-)Amyloidose bei unzureichend kontrollierter Erkrankung
- Renale Beteiligung mit Proteinurie bis Niereninsuffizienz
- Risiko erhöht bei M694V-Homozygotie
- Konsequente Colchicin-Therapie ist die entscheidende Prophylaxe
🧬 Molekulargenetische Aspekte
Ursächlich sind Mutationen im MEFV-Gen (Chromosom 16p13), das für das Protein Pyrin (Marenostrin) kodiert, einen zentralen Regulator des Pyrin-Inflammasoms. Häufigste Mutationen: M694V, M680I, V726A (Exon 10, meist mit klassischem Phänotyp) sowie E148Q (mildere/unsichere Penetranz). Der Erbgang ist klassisch autosomal-rezessiv, wobei auch heterozygote Träger symptomatisch sein können. Homozygotie für M694V ist mit dem schwersten Phänotyp und dem höchsten Amyloidose-Risiko assoziiert. Pathogenetisch führt die Pyrin-Dysregulation zu einer gesteigerten Caspase-1-Aktivierung und IL-1β-Freisetzung.
Therapie: Colchicin (0,5–2 mg/d je nach Alter/Gewicht) ist die lebenslange Basistherapie und wirksame Amyloidose-Prophylaxe – die konsequente Einnahme ist entscheidend, auch in beschwerdefreien Intervallen. Bei Colchicin-Resistenz oder -Unverträglichkeit: IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab) als etablierte Zweitlinientherapie.
TRAPS (TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom)
TRAPS ist ein seltenes, autosomal-dominant vererbtes Fiebersyndrom, das sich klinisch durch deutlich längere Fieberschübe als bei FMF (häufig >1 Woche) und charakteristische Haut-/Augensymptome auszeichnet.
KLINIK
- Fieberschübe über Tage bis Wochen, unregelmäßiges Intervall
- Migratorisches, schmerzhaftes Erythem (oft über Muskelgruppen wandernd)
- Periorbitales Ödem, Konjunktivitis
- Myalgien (monozytäre Fasziitis)
- Serositis, Arthralgien
VERLAUF
- Variable Penetranz und Schweregrad je nach Mutation
- Amyloidose-Risiko geringer als bei FMF, aber vorhanden
- Ansprechen auf Colchicin meist unzureichend (wichtige Abgrenzung zu FMF)
🧬 Molekulargenetische Aspekte
Ursächlich sind autosomal-dominant vererbte Missense-Mutationen im TNFRSF1A-Gen (Chromosom 12p13), das für den TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) kodiert. Die Mutationen führen zu einer gestörten Abspaltung (Shedding) des Rezeptors von der Zelloberfläche sowie zu Proteinfehlfaltung mit intrazellulärem ER-Stress, was eine verstärkte proinflammatorische Signalgebung zur Folge hat. Cystein-Mutationen in der extrazellulären Domäne sind mit einem schwereren Phänotyp und höherem Amyloidose-Risiko assoziiert als Nicht-Cystein-Varianten.
Therapie: Kortikosteroide zur Schubtherapie, jedoch mit zunehmendem Dosisbedarf im Verlauf. IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab) gelten heute als Therapie der Wahl bei häufigen/schweren Schüben, da sie sowohl die Akutsymptomatik als auch das Amyloidose-Risiko günstig beeinflussen. Colchicin ist bei TRAPS in der Regel weniger wirksam als bei FMF.
Hyper-IgD-Syndrom / Mevalonatkinase-Defizienz (HIDS/MKD)
Das Hyper-IgD-Syndrom, heute korrekter als Mevalonatkinase-Defizienz (MKD) bezeichnet, ist ein autosomal-rezessiv vererbtes Fiebersyndrom mit meist frühem Erkrankungsbeginn im Säuglings-/Kleinkindalter, gekennzeichnet durch kurze, oft impfungsgetriggerte Fieberschübe.
KLINIK
- Fieberschübe von 3–7 Tagen, oft alle 4–6 Wochen
- Häufig durch Impfungen, Infekte oder Stress getriggert
- Zervikale Lymphadenopathie (ausgeprägt)
- Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö
- Makulopapulöses Exanthem, aphthöse Läsionen
- Arthralgien/Arthritis
LABORDIAGNOSTIK
- Erhöhtes Serum-IgD (namensgebend, aber nicht immer vorhanden/spezifisch)
- Erhöhte Mevalonsäure im Urin während des Fieberschubs
- Verminderte Mevalonatkinase-Enzymaktivität
- CRP/BSG während der Schübe deutlich erhöht
🧬 Molekulargenetische Aspekte
Ursächlich sind autosomal-rezessive Mutationen im MVK-Gen (Chromosom 12q24), das für das Enzym Mevalonatkinase im Isoprenoid-/Cholesterin-Biosyntheseweg kodiert. Die verminderte Enzymaktivität führt zur Akkumulation von Mevalonsäure und nachgeschalteten Stoffwechselintermediaten, die die Prenylierung kleiner GTPasen (u. a. Rho-Familie) stören und dadurch die Inflammasom-Aktivierung und IL-1β-Sekretion begünstigen. Die häufige hypomorphe Variante V377I ist mit einem milderen Verlauf assoziiert; komplette MVK-Defizienz führt zum deutlich schwereren, metabolischen Krankheitsbild der Mevalonazidurie.
Therapie: NSAR und Kortikosteroide zur Schubtherapie bei mildem Verlauf. Bei häufigen/schweren Schüben: IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab) als wirksamste Option. Statine werden diskutiert (Ansatz über den Isoprenoid-Stoffwechsel), Evidenz ist jedoch begrenzt.
CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome)
CAPS bezeichnet ein Krankheitsspektrum dreier klinisch überlappender, durch dieselbe genetische Ursache bedingter Entitäten zunehmenden Schweregrads: das milde familiäre kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom (FCAS), das mittelschwere Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und die schwerste Form, das neonatal einsetzende multisystemische entzündliche Syndrom (NOMID), auch als CINCA-Syndrom bezeichnet.
FCAS & MUCKLE-WELLS-SYNDROM
- FCAS: kälteinduziertes urtikarielles Exanthem, Fieber, Konjunktivitis (Stunden nach Kälteexposition)
- MWS: chronisch-rezidivierendes urtikarielles Exanthem (nicht zwingend kälteassoziiert), Arthralgien
- MWS: progrediente sensorineurale Schwerhörigkeit im Verlauf möglich
- MWS: Amyloidose-Risiko höher als bei FCAS
NOMID/CINCA – SCHWERSTE FORM
- Neonataler Beginn mit persistierendem urtikariellem Exanthem
- Chronische aseptische Meningitis mit erhöhtem Hirndruck
- Charakteristische Gelenkveränderungen: epiphysäre/patelläre Überwucherung
- Sensorineurale Schwerhörigkeit, Papillenödem, Visusverlust möglich
- Entwicklungsverzögerung bei chronischer ZNS-Entzündung
🧬 Molekulargenetische Aspekte
Ursächlich sind autosomal-dominante Gain-of-Function-Mutationen im NLRP3-Gen (früher CIAS1, Chromosom 1q44), das für Cryopyrin, einen zentralen Bestandteil des NLRP3-Inflammasoms, kodiert. Die Mutationen führen zu einer konstitutiven Inflammasom-Aktivierung mit unkontrollierter Caspase-1-vermittelter IL-1β-Freisetzung. Bei einem relevanten Anteil der NOMID/CINCA-Fälle liegt kein klassischer Keimbahn-, sondern ein somatischer Mosaizismus der NLRP3-Mutation vor, was die Diagnostik erschweren kann (ggf. hochsensitive/tiefe Sequenzierung erforderlich).
Therapie: IL-1-Inhibitoren sind bei CAPS außerordentlich wirksam und gelten als Therapiestandard über das gesamte Spektrum: Anakinra (1–2 mg/kg/d s.c., bei NOMID auch höher dosiert) oder Canakinumab (2–4 mg/kg alle 4–8 Wochen s.c., altersabhängig zugelassen). Frühzeitiger Therapiebeginn bei NOMID/CINCA ist entscheidend, um irreversible ZNS- und Hörschäden zu verhindern.
PFAPA-Syndrom
Das PFAPA-Syndrom (Periodisches Fieber, Aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, zervikale Adenitis) ist das mit Abstand häufigste periodische Fiebersyndrom im Kindesalter und – im Unterschied zu den vorgenannten Erkrankungen – nicht monogenetisch. Es beginnt meist vor dem 5. Lebensjahr mit einem sehr regelmäßigen, sich selbst limitierenden Verlauf.
KLINIK
- Streng periodisches Fieber, meist alle 3–6 Wochen, „wie mit dem Lineal gezogen“
- Aphthöse Stomatitis (nicht immer vorhanden)
- Pharyngitis, oft mit Tonsillenexsudat
- Zervikale Lymphadenitis
- Zwischen den Schüben völlige Beschwerdefreiheit und normales Wachstum
DIAGNOSE & VERLAUF
- Ausschlussdiagnose gegenüber monogenetischen Fiebersyndromen und Neutropenie-Syndromen
- Dramatisches Ansprechen auf eine Einzeldosis Kortikosteroid ist typisch (verkürzt kann aber Intervall verkürzen)
- Meist spontane Ausheilung im Verlauf der Kindheit/Adoleszenz
- Kein erhöhtes Amyloidose-Risiko (wichtiger Unterschied zu monogenetischen Formen)
🧬 Molekulargenetische Aspekte
Im Gegensatz zu FMF, TRAPS, HIDS/MKD und CAPS konnte für PFAPA kein kausales Einzelgen identifiziert werden; die Erkrankung gilt als polygen/multifaktoriell. Diskutiert werden eine familiäre Häufung (auf eine gewisse genetische Komponente hindeutend), eine dysregulierte Interaktion zwischen angeborenem Immunsystem und lymphatischem Tonsillengewebe sowie ein möglicher Beitrag niedrig-penetranter Varianten in Genen des Inflammasom-Signalwegs – eine gesicherte, reproduzierbare monogene Ursache besteht jedoch nicht. Die genetische Abgrenzung zu den monogenetischen Fiebersyndromen ist diagnostisch bedeutsam, da bei atypischem Verlauf (z. B. mediterrane Abstammung, unregelmäßiges Intervall) eine MEFV-Testung erwogen werden sollte.
Therapie: Einzeldosis Prednisolon (1–2 mg/kg) bei Fieberbeginn kupiert den Schub meist innerhalb weniger Stunden, kann jedoch das schubfreie Intervall verkürzen. Cimetidin oder Colchicin als prophylaktische Optionen mit begrenzter Evidenz. Bei häufigen, belastenden Schüben kann eine Tonsillektomie in Erwägung gezogen werden, die bei einem Teil der Patient:innen zur dauerhaften Remission führt.
Chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis (CRMO/CNO)
Die chronisch nicht-bakterielle Osteomyelitis (CNO) ist eine autoinflammatorische Knochenerkrankung unklarer Ätiologie ohne Erregernachweis; die chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) stellt ihre schwerste, multifokale Verlaufsform dar. Mädchen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Jungen, der Erkrankungsbeginn liegt meist im Schulalter.
KLINIK
- Schmerzhafte, meist afebrile Knochenschwellung an ein oder mehreren Lokalisationen
- Prädilektionsorte: Metaphysen langer Röhrenknochen, Klavikula, Wirbelsäule, Becken
- Kleidospondylo-metaphysäres Befallsmuster typisch
- Ca. 5 % Mandibula-Beteiligung
- Keine spezifischen Laborparameter, CRP/BSG oft nur mild erhöht
SAPHO-ÜBERLAPPUNG & ASSOZIIERTE HAUTBEFUNDE
- Palmoplantare Pustulose (häufigste Hautassoziation)
- Psoriasis, Acne conglobata/fulminans
- Pyoderma gangraenosum, Sweet-Syndrom (selten)
- SAPHO-Syndrom (Synovitis-Akne-Pustulose-Hyperostose-Osteitis) als Erwachsenen-Äquivalent/Überlappungsspektrum
- Hautmanifestationen treten oft zeitlich unabhängig von den Knochenschüben auf
🧬 Molekulargenetische Aspekte
Die Mehrzahl der CRMO/CNO-Fälle ist sporadisch und nicht klar monogenetisch; es bestehen jedoch erste Hinweise auf eine genetische Prädisposition, u. a. eine gestörte Zytokinregulation mit reduzierter IL-10-Expression in Monozyten (attenuierte TLR4/MAPK-Signalgebung). Wichtige monogenetische „Modellerkrankungen“, die das Verständnis der CRMO-Pathogenese geprägt haben, sind das Majeed-Syndrom (autosomal-rezessive LPIN2-Mutationen, kombiniert mit dyserythropoetischer Anämie und Dermatose) und DIRA (Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist, IL1RN-Mutationen, schwere neonatale Pustulose mit Osteitis). Im murinen CRMO-Modell (cmo-Maus) wurde eine Mutation im Pstpip2-Gen identifiziert, dessen humanes Korrelat als Kandidatengen diskutiert wird, ohne dass dies bislang die Mehrzahl der humanen sporadischen Fälle erklärt.
Therapie
| Substanz | Dosierung | Bemerkung |
|---|---|---|
| NSAR (Naproxen, Ibuprofen) | Standarddosierung (s. JIA-Übersicht) | First-Line bei mildem, unifokalem Verlauf |
| Bisphosphonate (Pamidronat) | i.v.-Protokoll, insbesondere bei Wirbelsäulenbeteiligung | Gut belegt bei Wirbelkörperbeteiligung/-frakturen |
| Methotrexat, Sulfasalazin | Dosierung analog JIA-Schema | Bei unzureichendem NSAR-Ansprechen oder Gelenkbeteiligung |
| TNF-Inhibitoren (Adalimumab, Infliximab) | Dosierung analog JIA-Schema | Bei therapierefraktärem Verlauf, insbesondere mit SAPHO-Überlappung |
Bildgebung im Verlauf: Ganzkörper-MRT zur Erfassung klinisch okkulter, asymptomatischer Läsionen empfohlen, da das tatsächliche Befallsmuster oft ausgedehnter ist als klinisch vermutet. Regelmäßige Verlaufskontrollen zur Beurteilung von Wachstumsstörungen und Wirbelkörperdeformitäten bei Wirbelsäulenbeteiligung.
Diagnostik (allgemein)
- Anamnese des FiebermustersDauer und Periodizität der Schübe, auslösende Faktoren (Impfung, Kälte, Stress), Beschwerdefreiheit im Intervall, ethnische Herkunft/Familienanamnese, Ansprechen auf vorherige empirische Therapien (Colchicin, Steroide).
- Labor während und zwischen den SchübenCRP/BSG/Serumamyloid A im Schub vs. Intervall, Blutbild, Urin-Mevalonsäure (im Schub) bei V.a. HIDS/MKD, Serum-IgD (eingeschränkte Spezifität), Ferritin bei V.a. Übergang in MAS.
- Gezielte genetische DiagnostikMEFV-Sequenzierung bei V.a. FMF, TNFRSF1A bei V.a. TRAPS, MVK bei V.a. HIDS/MKD, NLRP3 (ggf. mit hochsensitiver Mosaizismus-Diagnostik) bei V.a. CAPS. Bei atypischer PFAPA-Präsentation großzügige Indikation zur genetischen Abklärung monogenetischer Differenzialdiagnosen.
- Bildgebung bei V.a. CRMO/CNOGanzkörper-MRT zur Erfassung des tatsächlichen Befallsmusters, konventionelles Röntgen zur Verlaufsbeurteilung (Osteolyse → Sklerosierung), ggf. Knochenbiopsie zum Ausschluss von Infektion oder Malignom bei unifokalem/atypischem Befund.
- Interdisziplinäre AnbindungBei Amyloidose-Verdacht Nephrologie, bei CRMO/CNO Kinderorthopädie und Dermatologie (SAPHO-Spektrum), bei NOMID/CINCA Neuropädiatrie, HNO/Audiologie und Ophthalmologie.
Therapie – IL-1-Achse im Zentrum
Colchicin ist die spezifische, lebenslange Basistherapie und Amyloidose-Prophylaxe bei FMF – bei den übrigen monogenetischen Fiebersyndromen (TRAPS, HIDS/MKD, CAPS) ist die Wirksamkeit deutlich geringer. Bei PFAPA steht die episodische Steroidgabe im Vordergrund, bei CRMO/CNO NSAR als Erstlinie.
Anakinra (1–2 mg/kg/d s.c., kurze Halbwertszeit, gut steuerbar) und Canakinumab (2–4 mg/kg alle 4–8 Wochen s.c., je nach Erkrankung und Alter zugelassen) sind bei FMF (Colchicin-Resistenz), TRAPS, HIDS/MKD und dem gesamten CAPS-Spektrum hochwirksam und spiegeln die gemeinsame Inflammasom-/IL-1β-Pathogenese dieser Erkrankungen wider. Bei NOMID/CINCA ist ein frühzeitiger Therapiebeginn entscheidend für die Prävention irreversibler ZNS- und Hörschäden.
TNF-Inhibitoren (Adalimumab, Infliximab) bei therapierefraktärer CRMO/CNO, insbesondere mit SAPHO-Überlappung. Bisphosphonate (Pamidronat) bei CRMO mit Wirbelsäulenbeteiligung. Tonsillektomie als potenziell kurative Option bei häufigem, belastendem PFAPA-Syndrom.
Monitoring & Begleitmaßnahmen: Regelmäßige Kontrolle von Urinprotein/Kreatinin-Ratio zur Amyloidose-Früherkennung bei FMF/TRAPS, audiologisches Screening bei Muckle-Wells-Syndrom/NOMID, Wachstums- und Skelettmonitoring bei CRMO. Vor Biologika-Beginn Tuberkulose-Screening und Impfstatus-Optimierung wie bei allen IL-1-/TNF-Inhibitor-Therapien in der Kinderrheumatologie.
Expertenzentren D-A-CH
Führende Zentren und Expert:innen für autoinflammatorische Erkrankungen im Kindesalter – periodische Fiebersyndrome, CAPS-Spektrum und CRMO/CNO – in Deutschland, Österreich und der Schweiz.
Deutschland
Österreich
Schweiz
Leitlinien & Referenzen: Ter Haar NM et al.: EULAR/PRINTO/PReS-Empfehlungen für autoinflammatorische Fiebersyndrome · S1-Leitlinie „Chronisch nicht-bakterielle Osteomyelitis im Kindesalter“, AWMF · Hofmann SR et al.: Zytokindysregulation bei CRMO · Ombrello AK et al.: Genetik autoinflammatorischer Syndrome · Federici S et al.: PFAPA-Konsensusempfehlungen · autoinflammation.de – Spezialistensuche der Kinder-Rheuma-Stiftung · Angaben zu Expert:innen und Zentren gemäß öffentlich zugänglichen Angaben der jeweiligen Kliniken/Fachgesellschaften (GKJR, Universitätsklinikum Tübingen, Vivantes), Stand der Recherche Juli 2026 – für aktuelle Sprechstundeninformationen bitte direkt bei der jeweiligen Klinik nachfragen.