Grundlagen & Pathophysiologie
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist mit ~15–20 % die zweithäufigste akute Leukämie des Kindesalters. Sie entsteht durch klonale Transformation myeloischer Vorläuferzellen (Granulopoese, Erythropoese, Megakaryopoese oder Monopoese) mit Blockade der Ausreifung auf einer frühen Differenzierungsstufe und unkontrollierter Proliferation im Knochenmark.
Leukämogenese – Mehrstufiges Mutationsmodell
Die AML-Entstehung folgt einem Zwei-Klassen-Modell kooperierender Mutationen: Klasse-II-Mutationen (z. B. RUNX1-RUNX1T1, PML-RARA, CBFB-MYH11, KMT2A-Fusionen) stören primär die myeloische Differenzierung und Transkriptionsregulation, während Klasse-I-Mutationen (z. B. FLT3-ITD, RAS-Mutationen, KIT-Mutationen) proliferations- und überlebensfördernde Signalwege aktivieren. Erst das Zusammenspiel beider Mutationsklassen in derselben Zelle führt zur manifesten Leukämie.
Kooperierende Mutationen
Differenzierungsblockierende Fusionsgene (Klasse II) allein reichen meist nicht aus; erst zusätzliche proliferationstreibende Mutationen (Klasse I, z. B. FLT3-ITD) führen zum vollständigen leukämischen Phänotyp – Grundlage aktueller zielgerichteter Therapieansätze.
Sekundäre/Therapie-assoziierte AML
Nach vorheriger zytotoxischer Therapie (Alkylanzien, Topoisomerase-II-Hemmer) oder bei prä-existierendem myelodysplastischem Syndrom (MDS) kann sich eine sekundäre AML entwickeln – im Kindesalter selten, aber prognostisch ungünstiger.
Genetische Prädisposition
Down-Syndrom (Trisomie 21) prädisponiert stark zur myeloischen Leukämie des Down-Syndroms (ML-DS) mit GATA1-Mutationen; weitere Prädispositionssyndrome: Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom (schwere kongenitale Neutropenie), Li-Fraumeni-Syndrom, familiäre Thrombozytopenie mit RUNX1-Keimbahnmutation, Noonan-Syndrom.
Reifungsblockade
Fusionsproteine (z. B. PML-RARA blockiert Retinsäure-Rezeptor-vermittelte Differenzierung) arretieren die myeloische Reifung auf definierter Stufe → Akkumulation unreifer Myeloblasten anstelle funktionsfähiger Granulozyten/Monozyten/Erythrozyten/Thrombozyten.
Knochenmarkverdrängung
Exponentielle Blastenproliferation verdrängt die normale Hämatopoese → Anämie, Neutropenie (paradox trotz oft hoher Gesamtleukozytenzahl, da funktionslose Blasten dominieren), Thrombozytopenie.
Extramedulläre Ausbreitung
Blasten können Haut (Leukämia cutis), Zahnfleisch (Gingivahyperplasie bei monozytären Subtypen), ZNS und als solide Tumormasse (Chlorom/Myelosarkom) auftreten; Gerinnungsstörungen (v. a. bei akuter Promyelozytenleukämie) prägen das klinische Bild zusätzlich.
FAB-/WHO-Subtypen
| FAB-Subtyp | Bezeichnung | Anteil (Kinder) | Charakteristika |
|---|---|---|---|
| M0/M1/M2 | Akute myeloische Leukämie ohne/mit Ausreifung | ~25–30 % | M2 häufig assoziiert mit t(8;21) RUNX1-RUNX1T1 und Auer-Stäbchen; relativ günstige Prognose bei Core-Binding-Factor-AML |
| M3 | Akute Promyelozytenleukämie (APL) | ~5–10 % | PML-RARA t(15;17); charakteristische Auer-Bündel; hohes Blutungsrisiko durch disseminierte intravasale Gerinnung (DIC); exzellentes Ansprechen auf ATRA + Arsentrioxid |
| M4/M4Eo | Akute myelomonozytäre Leukämie | ~15–20 % | M4Eo mit Eosinophilie assoziiert mit inv(16)/t(16;16) CBFB-MYH11; Core-Binding-Factor-AML mit günstiger Prognose |
| M5 | Akute monoblastäre/monozytäre Leukämie | ~15–20 % | Häufig bei Säuglingen; oft KMT2A(MLL)-Rearrangement; Gingivahyperplasie, Hautinfiltration (Leukämia cutis), ZNS-Beteiligung häufiger |
| M6 | Akute Erythroleukämie | selten | Proliferation unreifer Erythroblasten; im Kindesalter sehr selten |
| M7 | Akute Megakaryoblastäre Leukämie | ~5–10 % (bei Down-Syndrom deutlich häufiger) | Bei Down-Syndrom als „myeloische Leukämie des Down-Syndroms" (ML-DS) mit GATA1-Mutation und sehr guter Prognose; sporadische M7 ohne Down-Syndrom prognostisch ungünstiger |
Myeloische Leukämie des Down-Syndroms (ML-DS): Kinder mit Trisomie 21 entwickeln häufig eine transiente abnormale Myelopoese (TAM) in der Neugeborenenperiode (GATA1-Mutation), die sich spontan zurückbilden kann, aber bei ca. 20 % der betroffenen Kinder innerhalb der ersten 4 Lebensjahre in eine manifeste ML-DS (meist FAB M7) übergeht. Diese Form spricht auf deutlich reduzierte Chemotherapie-Intensität exzellent an (Überlebensraten >80 %), erfordert aber wegen erhöhter Toxizität (v. a. Anthrazykline) angepasste Protokolle.
Klinische Symptome
Die Symptomatik der AML entwickelt sich häufig rascher und akuter als bei der ALL, oft über Tage. Sie resultiert primär aus der Knochenmarkinsuffizienz (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie – subtypabhängig – aus charakteristischen extramedullären Manifestationen und Gerinnungsstörungen.
Knochenmarkinsuffizienz – Leitsymptome
ANÄMIE
- Blässe (Haut, Konjunktiven)
- Müdigkeit, Leistungsknick, Schwäche
- Tachykardie, Belastungsdyspnoe
- Kopfschmerzen, Schwindel
THROMBOZYTOPENIE / GERINNUNGSSTÖRUNG
- Petechien, Hämatome (spontan, disproportional)
- Schleimhautblutungen (Epistaxis, Zahnfleischbluten)
- Bei APL (M3): schwere Blutungsneigung durch DIC
- Selten: schwere Blutungen (ZNS, gastrointestinal)
NEUTROPENIE (FUNKTIONELL)
- Rezidivierende oder persistierende Infekte
- Fieber unklarer Genese (häufig Erstsymptom)
- Trotz oft hoher Gesamtleukozytenzahl funktionslose Blasten
- Sepsis-Risiko bei febriler Neutropenie
ALLGEMEINSYMPTOME
- Fieber, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust
- Knochenschmerzen (seltener/weniger prominent als bei ALL)
- Appetitlosigkeit
- Rasche Verschlechterung des Allgemeinzustands möglich
Extramedulläre Manifestationen
| Organsystem | Manifestation | Häufigkeit / Subtyp | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| Haut | Leukämia cutis: bläulich-rote, derbe Knötchen/Plaques durch Blasteninfiltration; „Blueberry-Muffin-Baby" bei kongenitaler AML | v. a. bei monozytären Subtypen (M4/M5) | Kann isoliert vor systemischer Manifestation auftreten |
| Gingiva | Zahnfleischhyperplasie durch Blasteninfiltration | typisch bei M4/M5 | Wichtiger klinischer Hinweis auf monozytäre Differenzierung |
| Chlorom (Myelosarkom) | Solide extramedulläre Tumormasse aus myeloischen Blasten (Haut, Orbita, Knochen, Weichteile) | ~5–10 %, gehäuft bei KMT2A-Rearrangement | Kann der Knochenmarkmanifestation vorausgehen; Biopsie kann AML fehldiagnostizieren als Sarkom |
| ZNS | Kopfschmerzen, Erbrechen, Hirnnervenausfälle, selten Papillenödem | ~5–15 % bei Diagnose | Liquorpunktion mit Zytospin vor Therapiebeginn; höhere ZNS-Beteiligungsrate als bei ALL |
| Leber / Milz | Hepatosplenomegalie durch Blasteninfiltration | variabel, subtypabhängig | Weniger ausgeprägt als typischerweise bei ALL |
| Gerinnungssystem (v. a. APL/M3) | Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) mit gleichzeitiger Blutungs- und Thromboseneigung | nahezu obligat bei APL | Lebensbedrohlicher Notfall – sofortige Diagnosesicherung und ATRA-Gabe bereits bei klinischem Verdacht |
Hyperleukozytose / Leukostase
Leukozyten >100.000/µl, besonders bei monozytären Subtypen: erhöhtes Leukostase-Risiko (ZNS-Blutung, pulmonale Insuffizienz) durch die größeren, adhäsiveren myeloischen Blasten. Sofortige Hydrierung, ggf. Leukapherese, zügiger Therapiebeginn.
DIC bei akuter Promyelozytenleukämie
PML-RARA-positive Blasten setzen prokoagulatorische Faktoren frei → schwere Blutungskomplikationen (v. a. intrakraniell) als häufigste Frühtodesursache. Bei klinischem/morphologischem Verdacht sofortiger Therapiebeginn mit ATRA noch vor genetischer Bestätigung.
Tumorlysesyndrom (TLS)
Bei hoher Tumorlast/raschem Zellzerfall unter Therapiebeginn: Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hyperurikämie, Hypokalzämie. Prophylaxe: Hyperhydrierung, Rasburicase/Allopurinol.
Diagnostik
Die Diagnose der AML beruht auf dem Goldstandard Knochenmarkpunktion mit Zytomorphologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik und Molekulargenetik. Bei klinischem Verdacht auf APL (Gerinnungsstörung, typische Morphologie) muss die ATRA-Therapie bereits vor endgültiger molekularer Bestätigung begonnen werden.
- Anamnese & KlinikSymptomdauer (meist kurz), Blutungszeichen, Infektneigung, B-Symptomatik; Familienanamnese (Prädispositionssyndrome, Down-Syndrom); körperliche Untersuchung: Blässe, Petechien/Hämatome, Gingivahyperplasie, Hautinfiltrate, Hepatosplenomegalie, neurologischer Status.
- Basislabor & BlutbildDifferentialblutbild: Anämie, Thrombozytopenie, variable Leukozytenzahl mit Nachweis myeloischer Blasten im Blutausstrich (oft mit Auer-Stäbchen bei M2/M3). Zusätzlich obligat: Gerinnungsstatus (Quick/INR, PTT, Fibrinogen, D-Dimere – DIC-Screening, besonders bei V.a. APL!), LDH, Harnsäure, Elektrolyte (TLS-Screening), Leber-/Nierenwerte.
- Knochenmarkpunktion (Goldstandard)Aspiration aus Beckenkamm; Diagnosekriterium: ≥20 % myeloische Blasten im Knochenmark (WHO), Ausnahme bei definierenden Aberrationen (z. B. t(15;17), t(8;21), inv(16)) auch bei niedrigerem Blastenanteil. Zytomorphologie (FAB-Klassifikation), Zytochemie (Myeloperoxidase/Sudan-Schwarz positiv – Abgrenzung zur ALL), Immunphänotypisierung (Durchflusszytometrie: CD13, CD33, CD117, MPO, ggf. CD41/CD61 bei M7, CD14/CD64 bei M4/M5), Zytogenetik und Molekulargenetik aus derselben Punktion.
- LiquordiagnostikLumbalpunktion mit Zytospin zur ZNS-Status-Bestimmung; bei AML tendenziell höhere ZNS-Beteiligungsrate als bei ALL, insbesondere bei monozytären Subtypen und Hyperleukozytose.
- Bildgebung & weitere DiagnostikEchokardiographie: obligate Baseline vor Anthrazyklin-intensiver Therapie. Abdomensonographie: Hepatosplenomegalie, Organinfiltration. Bei Verdacht auf Chlorom: MRT der betroffenen Region. HLA-Typisierung frühzeitig bei Hochrisikokonstellation (Vorbereitung möglicher Stammzelltransplantation).
Diagnosekriterien nach WHO/FAB
| Kriterium | Definition | Methode | Bedeutung |
|---|---|---|---|
| Blastenanteil | ≥20 % myeloische Blasten im Knochenmark (WHO); Ausnahme bei definierenden zytogenetischen Aberrationen | Zytomorphologie | Diagnosestellendes Kriterium; Abgrenzung zu MDS |
| Zytochemie | Myeloperoxidase (MPO)- oder Sudan-Schwarz-Positivität; Esterase-Reaktion bei monozytären Subtypen | Spezialfärbungen | Klassische Abgrenzung AML vs. ALL (MPO in ALL negativ) |
| Immunphänotyp | CD13, CD33, CD117, MPO (myeloisch); CD14/CD64 (monozytär); CD41/CD61/CD42 (megakaryozytär); CD235a (erythroid) | Durchflusszytometrie (FACS) | Liniendiagnose und Subtypisierung, besonders bei MPO-negativen Blasten |
| Zytogenetik | t(15;17), t(8;21), inv(16)/t(16;16), KMT2A-Rearrangements, komplexer Karyotyp, Monosomie 7 | Karyogramm, FISH | Zentrale Risikostratifizierung (Core-Binding-Factor-AML günstig, komplexer Karyotyp ungünstig) |
| Molekulargenetik | NPM1-Mutation, FLT3-ITD/-TKD, CEBPA-Doppelmutation, KIT-Mutation (bei CBF-AML) | RT-PCR, NGS | Zusätzliche Risikomodifikation innerhalb zytogenetischer Gruppen (z. B. FLT3-ITD verschlechtert Prognose) |
| MRD (nach Induktion) | Durchflusszytometrischer Nachweis residualer Blasten unterhalb der morphologischen Nachweisgrenze | Multiparameter-FACS, ggf. molekulare Marker (NPM1, Fusionstranskripte) | Wichtiger Prognosefaktor zur Steuerung der weiteren Therapieintensität |
Notfalldiagnostik bei V.a. APL: Bei morphologischem Verdacht auf akute Promyelozytenleukämie (atypische Promyelozyten, Auer-Bündel, Gerinnungsstörung) muss die Therapie mit All-trans-Retinsäure (ATRA) unverzüglich begonnen werden – noch vor Vorliegen der zytogenetischen/molekularen Bestätigung (t(15;17)/PML-RARA), da jede Verzögerung das Blutungsrisiko durch die DIC drastisch erhöht.
Molekulargenetische Grundlagen
Die kindliche AML ist molekulargenetisch stark heterogen. Rekurrente chromosomale Aberrationen (insbesondere die Core-Binding-Factor-Translokationen) und kooperierende Punktmutationen definieren distinkte biologische Subgruppen mit sehr unterschiedlicher Prognose und sind zentraler Bestandteil der WHO-Klassifikation und Risikostratifizierung.
Zentrale onkogene Mechanismen
RUNX1-RUNX1T1 (t(8;21))
Core-Binding-Factor-AML; Fusionsprotein stört normale RUNX1-vermittelte myeloische Differenzierung; assoziiert mit M2-Morphologie und Auer-Stäbchen. Sehr gutes Ansprechen auf Hochdosis-Cytarabin-basierte Konsolidierung.
PML-RARA (t(15;17))
Definierend für die akute Promyelozytenleukämie (APL); Fusionsprotein blockiert den Retinsäure-Rezeptor-vermittelten Differenzierungsweg. Einzigartiges Therapieprinzip: ATRA induziert direkte Ausdifferenzierung der Blasten (Differenzierungssyndrom als Therapiekomplikation beachten).
KMT2A(MLL)-Rearrangements
Über 80 verschiedene Fusionspartner; besonders häufig bei Säuglings-AML; assoziiert mit monozytärer Differenzierung, Hyperleukozytose und ZNS-/Hautbeteiligung; prognostisch heterogen je nach Fusionspartner.
Zytogenetische & molekulare Subgruppen – Risikorelevanz
| Aberration / Marker | Häufigkeit | Funktion / Mechanismus | Prognostische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| RUNX1-RUNX1T1 t(8;21) | ~12–15 % | Core-Binding-Factor (CBF)-Komplex gestört; RUNX1 ist Master-Transkriptionsfaktor der Hämatopoese; Fusionsprotein rekrutiert Korepressoren an RUNX1-Zielgene → Differenzierungsblock | Günstig (Core-Binding-Factor-AML) |
| CBFB-MYH11 inv(16)/t(16;16) | ~7–10 % | Core-Binding-Factor-Beta-Fusion mit Myosin-Schwerkette; assoziiert mit myelomonozytärer Differenzierung und Eosinophilie (M4Eo) | Günstig (Core-Binding-Factor-AML) |
| PML-RARA t(15;17) | ~5–10 % | Blockiert Retinsäure-Rezeptor-alpha-vermittelte Differenzierung; therapeutisch einzigartig durch ATRA/Arsentrioxid direkt adressierbar | Sehr günstig unter ATRA-basierter Therapie |
| NPM1-Mutation | ~8–10 % (altersabhängig steigend) | Nukleophosmin-Mutation führt zu aberranter zytoplasmatischer Lokalisation; stört ribosomale Biogenese und p53-Regulation | Günstig, sofern ohne begleitende FLT3-ITD |
| FLT3-ITD | ~10–15 % (häufiger bei Adoleszenten) | Interne Tandemduplikation des FLT3-Rezeptors → konstitutive Tyrosinkinase-Aktivierung, starkes Proliferationssignal (Klasse-I-Mutation) | Ungünstig, besonders bei hoher allelischer Ratio; potenziell FLT3-Inhibitor-sensitiv |
| KMT2A(MLL)-Rearrangement | ~5–8 % (bei Säuglingen deutlich häufiger) | Fusion mit zahlreichen Partnergenen → aberrante epigenetische HOX-Gen-Aktivierung, Differenzierungsblock; prognostisch heterogen je nach Partner | Intermediär bis ungünstig (partnerabhängig) |
| Monosomie 7 / komplexer Karyotyp | ~5 % | Verlust von Chromosom 7 bzw. ≥3 unabhängige chromosomale Aberrationen; oft assoziiert mit TP53-Alterationen und genomischer Instabilität | Hochrisiko |
| GATA1-Mutation (bei Down-Syndrom) | ~100 % der ML-DS-Fälle | Trunkierende GATA1-Mutation in fetalen megakaryozytär-erythroiden Vorläuferzellen (nur bei Trisomie 21 leukämogen); Grundlage von TAM und ML-DS | Sehr günstig unter reduzierter Therapieintensität |
| CEBPA-Doppelmutation | ~3–5 % | Biallelische Mutation des CEBPA-Transkriptionsfaktors, zentral für granulozytäre Differenzierung | Günstig |
FLT3-ITD als therapeutischer Angriffspunkt: Die interne Tandemduplikation des FLT3-Gens verschlechtert die Prognose deutlich, besonders bei hoher Mutationslast. Der Einsatz von FLT3-Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Midostaurin, in pädiatrischen Studien evaluiert) in Kombination mit konventioneller Chemotherapie ist Gegenstand aktueller Therapieoptimierungsstudien und kann die Prognose dieser Hochrisikogruppe verbessern.
Molekulargenetische Diagnostik & MRD
Über die initiale Diagnosesicherung hinaus ist die Verlaufsdiagnostik mittels Minimal Residual Disease (MRD) auch bei der AML zunehmend zentraler Bestandteil der Therapiesteuerung, wenngleich methodisch heterogener als bei der ALL, da nicht immer ein spezifischer molekularer Marker verfügbar ist.
MRD-Messzeitpunkte bei AML: Standardisierte Beurteilung nach dem ersten Induktionszyklus (morphologisches Ansprechen, meist Tag 15 Zwischenkontrolle) sowie nach Abschluss der Induktion. Bei molekular definierten Subgruppen (NPM1, Fusionstranskripte wie RUNX1-RUNX1T1) ermöglicht die quantitative RQ-PCR eine besonders sensitive Verlaufsbeurteilung bis in die Erhaltungs-/Nachsorgephase.
| Methode | Durchführung / Nachweisgrenze | Indikation bei AML |
|---|---|---|
| Multiparameter-Durchflusszytometrie | Nachweis leukämie-assoziierter aberranter Immunphänotypen; Nachweisgrenze ca. 10⁻³–10⁻⁴ | Breit anwendbare Standardmethode, unabhängig vom Vorliegen eines molekularen Markers |
| RQ-PCR auf Fusionstranskripte | Quantifizierung von RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 oder PML-RARA; Nachweisgrenze bis 10⁻⁵ | Hochsensitive Verlaufskontrolle bei CBF-AML und APL; PML-RARA-Monitoring entscheidend für Rezidiverkennung bei APL |
| NPM1-MRD (PCR) | Quantifizierung der NPM1-Mutation als patientenspezifischer molekularer Marker | Zuverlässiger MRD-Marker bei NPM1-mutierter AML unabhängig vom FLT3-Status |
| FISH | Nachweis spezifischer struktureller Aberrationen an Interphase-Kernen | Ergänzend bei bekannter Zytogenetik zur Verlaufskontrolle, insbesondere bei KMT2A-Rearrangements |
| NGS-Panel | Erfassung von Begleitmutationen (FLT3-ITD-Ratio, KIT, RAS) im Verlauf | Zunehmend Standard zur Überwachung klonaler Evolution und Resistenzmechanismen |
Besonderheit APL-Monitoring: Bei akuter Promyelozytenleukämie ist die quantitative PML-RARA-PCR nach Konsolidierung entscheidend, da ein molekularer Rückfall (PCR-Positivität ohne morphologisches Rezidiv) Monate vor einem klinisch manifesten Rezidiv auftreten kann und eine präemptive Therapieintensivierung ermöglicht.
Differenzialdiagnose
Die klinische Präsentation der AML überlappt mit anderen Knochenmarkerkrankungen sowie – bei APL – mit primären Gerinnungsstörungen. Eine zeitnahe hämatologische Abklärung bei persistierender Zytopenie ist essenziell; bei Blutungsneigung mit Zytopenie muss eine APL aktiv bedacht werden.
| Differenzialdiagnose | Unterscheidungsmerkmale | Abklärung |
|---|---|---|
| Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) | Zytochemie MPO-negativ, TdT+, lymphatische Marker (CD19, CD79a bzw. CD3, CD7) | Immunphänotypisierung, Zytochemie obligat zur Abgrenzung |
| Myelodysplastisches Syndrom (MDS) | <20 % Blasten im Knochenmark, Dysplasiezeichen in mehreren Zellreihen, oft langsamerer Verlauf | Zytomorphologie, Blastenquantifizierung, Zytogenetik (Monosomie 7 auch bei MDS) |
| Aplastische Anämie | Panzytopenie ohne Organomegalie oder Blasten; hypozelluläres, „leeres" Knochenmark | Knochenmarkbiopsie (Zellularität), keine Blastenvermehrung |
| Transiente abnormale Myelopoese (TAM, bei Down-Syndrom) | Neugeborene mit Trisomie 21; GATA1-Mutation nachweisbar; häufig spontane Remission innerhalb weniger Monate | Klinische Verlaufsbeobachtung, GATA1-Testung, engmaschige Blutbildkontrollen (Risiko späterer ML-DS) |
| Disseminierte intravasale Gerinnung anderer Genese | Sepsis, Trauma-assoziierte DIC ohne leukämische Blasten im Blutbild | Blutausstrich-Morphologie, Knochenmarkpunktion bei unklarer Genese obligat |
| Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) | Isolierte Thrombozytopenie ohne Anämie/Blasten, normales Knochenmark falls punktiert | Cave: vor Steroidtherapie bei vermuteter ITP Blutausstrich zum Blasten-/AML-Ausschluss |
| Schwere kongenitale Neutropenie (Kostmann-Syndrom) | Isolierte Neutropenie von Geburt an, rezidivierende schwere Infekte; erhöhtes eigenständiges AML-Transformationsrisiko im Verlauf | Molekulargenetik (ELANE, HAX1), regelmäßige Knochenmarkkontrollen zur Früherkennung einer sekundären AML |
| Virale Knochenmarksuppression | Parvovirus B19, EBV, CMV – meist vorübergehende Zytopenie, keine Blastenvermehrung | Virusserologie/-PCR, Blutbildverlauf |
Diagnostische Dringlichkeit bei V.a. APL: Jede Kombination aus Zytopenie und unerwarteter Blutungsneigung (disproportionale Hämatome, Schleimhautblutungen) sollte umgehend an eine akute Promyelozytenleukämie denken lassen. Eine Verzögerung der Diagnostik und ATRA-Therapie erhöht das Risiko letaler Blutungskomplikationen erheblich – im Zweifel Therapiebeginn vor vollständiger molekularer Bestätigung.
Therapie
Die Behandlung der kindlichen AML erfolgt risikoadaptiert im Rahmen multizentrischer Studienprotokolle (in Deutschland/Österreich/Schweiz: AML-BFM). Im Vergleich zur ALL ist die Therapie kürzer, aber deutlich intensiver mit hochdosierter Chemotherapie und höherem Bedarf an intensivmedizinischer Supportivtherapie.
Risikostratifizierung
Günstige Prognosefaktoren
Core-Binding-Factor-AML (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11); NPM1-Mutation ohne FLT3-ITD; CEBPA-Doppelmutation; gutes Ansprechen nach erstem Induktionszyklus; ML-DS bei Down-Syndrom.
Größte Patientengruppe
Normaler oder nicht eindeutig risikoklassifizierender Karyotyp; KMT2A-Rearrangements ohne Hochrisikopartner; mäßiges Ansprechen auf Induktion ohne Hochrisikomerkmale.
Ungünstige Prognosefaktoren
FLT3-ITD (v. a. hohe allelische Ratio ohne NPM1); Monosomie 7; komplexer Karyotyp; primäres Therapieversagen (persistierende Blasten nach Induktion) → Intensivierung, allogene Stammzelltransplantation in erster Remission empfohlen.
Protokollphasen (AML-BFM, vereinfacht)
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Phase 1Induktion I + II▾
Ziel: Erreichen einer kompletten Remission. Elemente: Klassisches „7+3"-Schema-Prinzip adaptiert: Cytarabin (kontinuierlich oder hochdosiert) kombiniert mit Anthrazyklin (Daunorubicin oder Idarubicin) und Etoposid über zwei aufeinanderfolgende Induktionszyklen. Bei APL abweichend: ATRA in Kombination mit Anthrazyklin/Arsentrioxid statt klassischer Induktionschemotherapie.
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Phase 2Konsolidierung▾
Ziel: Konsolidierung der Remission, weitere Elimination residualer Blasten. Elemente: Hochdosis-Cytarabin-basierte Blöcke, bei Core-Binding-Factor-AML besonders wirksam. Zusammensetzung risikoadaptiert je nach zytogenetisch-molekularer Subgruppe.
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Phase 3Intensivierung (HAM-Block)▾
Ziel: Weitere Reduktion der Resterkrankung bei intermediärem/hohem Risiko. Elemente: Hochdosis-Cytarabin + Mitoxantron (HAM-Schema); bei Hochrisikokonstellation Vorbereitung und Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation in erster Remission anstelle weiterer Chemotherapieblöcke.
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Phase 4ZNS-Prophylaxe & ggf. Erhaltung▾
Ziel: Schutz vor ZNS-Rezidiv und (subgruppenabhängig) Konsolidierung des Therapieerfolgs. Elemente: Intrathekale Chemotherapie über den gesamten Behandlungsverlauf; anders als bei ALL i. d. R. keine langjährige orale Erhaltungstherapie – die AML-Behandlung ist insgesamt kürzer, aber intensiver.
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SonderfallAPL / Hochrisiko / Rezidiv / Stammzelltransplantation▾
APL-spezifische Therapie: ATRA + Arsentrioxid (± Anthrazyklin) statt klassischer intensiver Chemotherapie – exzellente Prognose bei rechtzeitigem Therapiebeginn; Beachtung des Differenzierungssyndroms (Fieber, Ödeme, Lungeninfiltrate) als behandelbare Komplikation. Hochrisiko/Rezidiv: intensivierte Reinduktion, allogene Stammzelltransplantation, zunehmend Prüfung zielgerichteter Substanzen (FLT3-Inhibitoren) und Immuntherapien in Studien.
Supportivtherapie: Aufgrund der Therapieintensität besonders wichtig: konsequentes Management der febrilen Neutropenie mit breiter antiinfektiver Abdeckung (inkl. antimykotischer Prophylaxe, da AML-Patienten ein höheres Pilzinfektionsrisiko als ALL-Patienten haben), intensives Transfusionsmanagement, Tumorlyseprophylaxe zu Therapiebeginn, kardiale Verlaufskontrollen (kumulative Anthrazyklindosis) sowie psychosoziale Begleitung von Kind und Familie.
Experten & Zentren
Die Behandlung der kindlichen AML erfolgt ausschließlich an spezialisierten kinderonkologischen Zentren im Rahmen der AML-BFM-Studiengruppe. Nachfolgend eine Auswahl relevanter Expert:innen und Institutionen im deutschsprachigen Raum.
Fachgesellschaften & Ressourcen: GPOH – Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie · AML-BFM – internationale Studiengruppe · kinderkrebsinfo.de – Patienten-/Elterninformation · Deutsches Kinderkrebsregister (DKKR), Mainz · SIOP – International Society of Paediatric Oncology · SPOG – Swiss Pediatric Oncology Group · St. Anna Kinderkrebsforschung (CCRI), Wien