Grundlagen & Pathophysiologie
Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter (~25 % aller pädiatrischen Krebserkrankungen, ~75–80 % aller kindlichen Leukämien). Sie entsteht durch klonale Transformation lymphatischer Vorläuferzellen (B- oder T-Zell-Linie) mit Blockade der Ausreifung und unkontrollierter Proliferation im Knochenmark, die die normale Hämatopoese verdrängt.
Leukämogenese – Zwei-Treffer-Modell
Die Entstehung der kindlichen ALL folgt überwiegend einem Zwei-Treffer-Modell: Ein erstes pränatales Ereignis (z. B. ETV6-RUNX1-Fusion) entsteht bereits in utero in einer hämatopoetischen Vorläuferzelle und erzeugt einen prä-leukämischen Klon, der oft Jahre persistiert, ohne Krankheitswert zu haben. Ein zweiter postnataler Treffer (zusätzliche somatische Mutation, häufig getriggert durch Infektionsexposition und eine „verzögerte" Immunmodulation) führt zum manifesten Ausbruch der Leukämie – dies erklärt den Häufigkeitsgipfel im Kleinkindalter.
Prä-leukämischer Klon
ETV6-RUNX1-Fusion oder Hyperdiploidie entsteht in utero in einer B-Vorläuferzelle; nachweisbar in Guthrie-Karten (Neugeborenen-Screening) vieler späterer ALL-Patienten – Beweis für den pränatalen Ursprung.
Infektions-Hypothese (Greaves)
Verzögerter erster Kontakt mit Infektionserregern im ersten Lebensjahr (fehlende „Immuntrainierung", z. B. durch Kita-Besuch) begünstigt eine aberrante Immunantwort bei späterer Infektion → zweiter genetischer Treffer im prä-leukämischen Klon.
Genetische Prädisposition
Trisomie 21 (10–20-fach erhöhtes ALL-Risiko), Li-Fraumeni-Syndrom (TP53), Fanconi-Anämie, Ataxia teleangiectatica, Neurofibromatose Typ 1, ETV6-Keimbahnmutationen und Down-Syndrom-assoziierte GATA1-Mutationen prädisponieren zur ALL.
Reifungsblockade
Fusionsgene und Transkriptionsfaktor-Mutationen (z. B. PAX5, IKZF1, EBF1) blockieren die B-/T-lymphatische Differenzierung auf einer bestimmten Reifungsstufe → Akkumulation unreifer Lymphoblasten anstelle funktionsfähiger Lymphozyten.
Knochenmarkverdrängung
Exponentielle Blastenproliferation verdrängt die normale Hämatopoese (Erythropoese, Granulopoese, Thrombopoese) → Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie – Grundlage der klinischen Trias aus Blässe, Infektanfälligkeit und Blutungsneigung.
Extramedulläre Ausbreitung
Blasten infiltrieren über die Blutbahn Leber, Milz, Lymphknoten, ZNS (Meningen) und bei T-ALL häufig das Mediastinum (Thymus) → Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, ZNS-Symptome, obere Einflussstauung.
Immunologische Subtypen (WHO 2022)
| Subtyp | Anteil | Immunphänotyp | Charakteristika |
|---|---|---|---|
| Common-ALL (cALL) | ~60–65 % | CD10+, CD19+, CD79a+, TdT+, cytCD22+; sIg− | Häufigster Subtyp; Häufigkeitsgipfel 2–5 Jahre; oft ETV6-RUNX1 oder Hyperdiploidie; günstige Prognose |
| Prä-B-ALL | ~15–20 % | Wie cALL + zusätzlich zytoplasmatisches IgM (cytIgµ+) | Reifere B-Vorläuferstufe; häufig TCF3-PBX1 (t(1;19)); intermediäres Risiko |
| Pro-B-ALL (früh) | ~5 % | CD19+, CD79a+, TdT+; CD10− | Unreifste B-Linie; bei Säuglingen häufig KMT2A(MLL)-Rearrangement; ungünstige Prognose bei Säuglings-ALL |
| Reife B-ALL (Burkitt-Typ) | ~2–3 % | sIgM+ (Oberflächen-Ig), CD19+, CD20+, CD10+ | MYC-Translokation t(8;14); rasches Wachstum; Therapie nach Non-Hodgkin-Lymphom-Protokoll (kurze intensive Blöcke), nicht klassisches ALL-Protokoll |
| T-ALL | ~12–15 % | cytCD3+, CD7+, CD2/CD5+, TdT+; variabel CD1a, CD4/CD8 | Häufiger bei älteren Jungen; oft Mediastinaltumor, hohe Leukozytenzahl, ZNS-Beteiligung; NOTCH1-Mutationen (~60 %); heute meist intermediäres Risiko durch verbesserte Therapiesteuerung |
Down-Syndrom-assoziierte ALL: Kinder mit Trisomie 21 haben ein 10–20-fach erhöhtes ALL-Risiko, überwiegend Common-ALL mit gutem Ansprechen, jedoch erhöhter Therapietoxizität (Methotrexat, Anthrazykline) → angepasste, risikoadaptierte Protokolle mit engmaschigem Toxizitätsmonitoring erforderlich.
Klinische Symptome
Die Symptomatik der ALL entwickelt sich meist über Tage bis wenige Wochen und resultiert primär aus der Knochenmarkinsuffizienz (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie der extramedullären Organinfiltration. Häufig zunächst unspezifisch (Müdigkeit, „grippaler Infekt"), was zu diagnostischer Verzögerung führen kann.
Knochenmarkinsuffizienz – Leitsymptome
ANÄMIE
- Blässe (Haut, Konjunktiven)
- Müdigkeit, Leistungsknick, Schwäche
- Tachykardie, Belastungsdyspnoe
- Kopfschmerzen, Schwindel
THROMBOZYTOPENIE
- Petechien, Hämatome (spontan, disproportional)
- Schleimhautblutungen (Epistaxis, Zahnfleischbluten)
- Verlängerte Blutung nach Bagatelltraumen
- Selten: schwere Blutungen (ZNS, gastrointestinal)
NEUTROPENIE / GRANULOZYTOPENIE
- Rezidivierende oder persistierende Infekte
- Fieber unklarer Genese (häufig Erstsymptom)
- Angina, Stomatitis, Otitis therapierefraktär
- Sepsis-Risiko bei febriler Neutropenie
KNOCHEN-/GELENKSCHMERZEN
- Extremitätenschmerzen, v. a. nachts (Kind will nicht laufen!)
- Gelenkschwellungen (Verwechslung mit juveniler Arthritis)
- Hinken, Verweigerung des Laufens (Kleinkinder)
- Pathologische Frakturen (selten)
Extramedulläre Manifestationen
| Organsystem | Manifestation | Häufigkeit | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| Leber / Milz | Hepatosplenomegalie durch Blasteninfiltration; meist mäßiggradig, selten schmerzhaft | 60–70 % | Wichtiger klinischer Hinweis; DD zu viralen Infekten (EBV, CMV) |
| Lymphknoten | Generalisierte, meist schmerzlose Lymphadenopathie (zervikal, axillär, inguinal) | 50–60 % | DD infektiöse Lymphadenitis, Lymphom |
| Mediastinum (v. a. T-ALL) | Thymus-/Mediastinaltumor; kann obere Einflussstauung, Trachealkompression, Pleuraerguss verursachen | ~50 % bei T-ALL | Onkologischer Notfall bei Atemwegskompression – Vorsicht bei Sedierung/Narkose! |
| ZNS | Kopfschmerzen, Erbrechen, Hirnnervenausfälle (v. a. N. VI, VII), Meningismus, selten Papillenödem | 3–5 % bei Diagnose (ZNS-Befall) | Liquorpunktion mit Zytospin obligat vor Erstbehandlung (Cave: bei Blutbeimengung „traumatische LP") |
| Hoden (Jungen) | Schmerzlose, meist einseitige Hodenschwellung durch Blasteninfiltration | 1–2 % bei Diagnose | Sanktuarium für Rezidive; klinische Kontrolle im Verlauf wichtig |
| Haut | Leukämide (bläulich-rote Knötchen), „Blueberry-Muffin-Baby" bei kongenitaler Leukämie (Säuglinge) | selten | Bei Säuglings-ALL mit KMT2A-Rearrangement typisch |
Hyperleukozytose
Leukozyten >100.000/µl (v. a. bei T-ALL) → Leukostase-Risiko (ZNS-Blutung, Lungenfunktionsstörung). Sofortige Hydrierung, ggf. Leukapherese/Austauschtransfusion vor Chemotherapiebeginn erwägen.
Tumorlysesyndrom (TLS)
Bei hoher Tumorlast/Zellzerfall: Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hyperurikämie, Hypokalzämie → akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen. Prophylaxe: Hyperhydrierung, Rasburicase/Allopurinol vor Therapiestart.
Mediastinale Raumforderung
Bei T-ALL mit großem Mediastinaltumor: Gefahr der akuten Atemwegs-/Gefäßkompression, insbesondere unter Sedierung oder Flachlagerung – Diagnostik und Erstmaßnahmen in sitzender Position, interdisziplinäre Absprache mit Anästhesie.
Diagnostik
Die Diagnose der ALL beruht auf dem Goldstandard Knochenmarkpunktion mit Zytomorphologie, Immunphänotypisierung (Durchflusszytometrie), Zytogenetik und Molekulargenetik. Die vollständige Diagnostik muss vor Therapiebeginn abgeschlossen sein, da sie die risikoadaptierte Therapiestratifizierung bestimmt.
- Anamnese & KlinikSymptomdauer und -charakter: B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), Blutungszeichen, Knochenschmerzen, Infektanfälligkeit; Familienanamnese (genetische Prädispositionssyndrome); körperliche Untersuchung: Blässe, Petechien/Hämatome, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Hodenpalpation (Jungen), neurologischer Status.
- Basislabor & BlutbildDifferentialblutbild: häufig Anämie, Thrombozytopenie, variable Leukozytenzahl (von Leukopenie bis Hyperleukozytose >100.000/µl); Blasten im peripheren Blutausstrich (nicht immer vorhanden – „aleukämische" ALL möglich!). Zusätzlich: LDH↑ (Zellumsatz-Marker), Harnsäure↑, Elektrolyte (Kalium, Phosphat, Kalzium – TLS-Screening), Gerinnung, Blutgruppe, Leber-/Nierenwerte, CRP.
- Knochenmarkpunktion (Goldstandard)Aspiration aus Beckenkamm (hinterer, bei Kleinkindern ggf. vorderer); Diagnosekriterium: ≥25 % lymphatische Blasten im Knochenmark (FAB/WHO). Zytomorphologie (May-Grünwald-Giemsa-Färbung), Zytochemie (Peroxidase negativ zur Abgrenzung AML), Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie (B- vs. T-Linien-Marker, Reifungsstadium), Zytogenetik (Karyogramm, FISH) und molekulargenetische Diagnostik (RT-PCR, NGS-Panel) aus derselben Punktion.
- LiquordiagnostikLumbalpunktion mit Zytospin-Präparation obligat vor Therapiebeginn zur ZNS-Status-Bestimmung (ZNS1: keine Blasten; ZNS2: <5/µl Zellen mit Blasten; ZNS3: ≥5/µl Zellen mit Blasten oder klinische ZNS-Symptomatik). Erste Lumbalpunktion erfolgt meist bereits intrathekal-therapeutisch (Methotrexat) kombiniert mit Diagnostik.
- Bildgebung & weitere DiagnostikRöntgen-Thorax: obligat zum Ausschluss/Nachweis eines Mediastinaltumors (v. a. T-ALL) vor Sedierung/Narkose. Abdomensonographie: Beurteilung von Hepatosplenomegalie, Nieren (Infiltration), retroperitonealen Lymphknoten. Echokardiographie: Baseline vor Anthrazyklin-Therapie (Kardiotoxizität). Ggf. Hodensonographie bei klinischem Verdacht.
Diagnosekriterien nach WHO/FAB
| Kriterium | Definition | Methode | Bedeutung |
|---|---|---|---|
| Blastenanteil | ≥20 % (WHO) bzw. traditionell ≥25 % (FAB) lymphatische Blasten im Knochenmark | Zytomorphologie | Diagnosestellendes Kriterium; Abgrenzung zu MDS/Präleukämie |
| Immunphänotyp | TdT+, CD19/CD79a/CD22 (B-Linie) bzw. cytCD3/CD7 (T-Linie); Reifungsstadium (Pro-B bis reife B, früh-T bis reife T) | Durchflusszytometrie (FACS) | Linienzuordnung + Subtypisierung; Grundlage für Risikoklassen |
| Zytogenetik | Ploidie (Hyper-/Hypodiploidie), strukturelle Aberrationen (Translokationen) | Karyogramm, FISH | Risikostratifizierung (z. B. Hyperdiploidie günstig, KMT2A ungünstig) |
| Molekulargenetik | Fusionsgene (ETV6-RUNX1, BCR-ABL1, TCF3-PBX1, KMT2A-Rearrangements), Genexpressionsprofile (z. B. Ph-like ALL) | RT-PCR, FISH, NGS | Therapiestratifizierung; Zielstruktur für TKI bei BCR-ABL1+ ALL |
| MRD (Tag 15/33) | Nachweis residualer Blasten mittels PCR (Ig/TCR-Rearrangements) oder Durchflusszytometrie unterhalb der zytomorphologischen Nachweisgrenze | RQ-PCR, Multiparameter-FACS | Stärkster unabhängiger Prognosefaktor; steuert Therapieintensität |
Vorsicht bei Steroid-Vorbehandlung: Eine Glukokortikoid-Gabe (z. B. bei Verdacht auf „Infekt" oder Autoimmunerkrankung) vor gesicherter ALL-Diagnose kann die Blastenmorphologie verändern, das Ansprechen auf die spätere Prednison-Vortestphase verfälschen und die Diagnosestellung erschweren. Bei unklarer Zytopenie/Organomegalie sollte vor jeder Steroidgabe eine hämatologische Abklärung erfolgen.
Molekulargenetische Grundlagen
Die kindliche ALL ist molekulargenetisch stark heterogen. Rekurrente chromosomale Aberrationen und Fusionsgene definieren distinkte biologische Subgruppen mit unterschiedlicher Prognose und sind zentraler Bestandteil der modernen WHO-Klassifikation und Risikostratifizierung.
Zentrale onkogene Mechanismen
ETV6-RUNX1 (t(12;21))
Häufigste Fusion bei B-Vorläufer-ALL des Kindesalters; kryptische Translokation (nur mittels FISH/PCR nachweisbar, im Karyogramm meist unauffällig); RUNX1 essenziell für normale Hämatopoese – Fusion blockiert Differenzierung. Sehr gute Prognose, hohe Chemosensitivität.
BCR-ABL1 (t(9;22), Philadelphia)
Konstitutiv aktive Tyrosinkinase (p190-Fusionsprotein bei ALL); früher Hochrisiko-Marker mit schlechter Prognose, durch Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Dasatinib) in Kombination mit Chemotherapie heute deutlich verbesserte Prognose.
KMT2A(MLL)-Rearrangements
Über 80 verschiedene Fusionspartner möglich (z. B. AFF1/AF4 bei t(4;11)); besonders häufig und prognostisch ungünstig bei Säuglings-ALL (<1 Jahr); assoziiert mit Hyperleukozytose, ZNS-Befall und Chemotherapieresistenz.
Zytogenetische & molekulare Subgruppen – Risikorelevanz
| Aberration / Locus | Häufigkeit | Funktion / Mechanismus | Prognostische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| Hyperdiploidie (>50 Chr.) | ~25 % (B-ALL) | Numerische Chromosomenaberration mit Gewinn ganzer Chromosomen (v. a. 4, 10, 17, 21); erhöhte Methotrexat-Akkumulation in Blasten durch vermehrte Folat-Rezeptor-Expression → höhere Chemosensitivität | Günstig |
| ETV6-RUNX1 t(12;21) | ~25 % | Kryptische Translokation; RUNX1 (AML1) ist Master-Transkriptionsfaktor der Hämatopoese; Fusionsprotein wirkt dominant-negativ auf normale RUNX1-Zielgene → Differenzierungsblock | Günstig |
| TCF3-PBX1 t(1;19) | ~5 % | E2A-PBX1-Fusionsprotein; aberranter Homeobox-Transkriptionsfaktor-Komplex; assoziiert mit Prä-B-ALL-Phänotyp (cytIgµ+) | Intermediär (früher ungünstig, heute durch Intensivierung gut kontrollierbar) |
| BCR-ABL1 t(9;22) | ~3–5 % | Philadelphia-Chromosom; konstitutiv aktive ABL1-Tyrosinkinase treibt unkontrollierte Proliferation über RAS/MAPK- und PI3K/AKT-Signalwege | Hochrisiko (deutlich verbessert durch TKI-Kombinationstherapie) |
| KMT2A(MLL)-Rearrangement | ~5–8 % (bei Säuglingen >70 %) | Histon-Methyltransferase-Gen; Fusion mit >80 Partnergenen → aberrante epigenetische Aktivierung von HOX-Genen → Differenzierungsblock auf sehr früher Stufe | Hochrisiko, besonders bei Säuglings-ALL |
| iAMP21 | ~2 % | Intrachromosomale Amplifikation von Chromosom 21 (mehrere Kopien RUNX1-Region); meist bei älteren Kindern mit initial niedriger Leukozytenzahl | Ungünstig ohne Therapieintensivierung |
| Hypodiploidie (<44 Chr.) | ~1–2 % | Chromosomenverlust; oft assoziiert mit TP53-Keimbahn- oder somatischen Mutationen (Near-Haploidie); genomische Instabilität | Hochrisiko |
| NOTCH1 / FBXW7 (T-ALL) | ~60 % der T-ALL | NOTCH1-Gain-of-Function-Mutationen aktivieren konstitutiv den NOTCH-Signalweg (zentral für normale T-Zell-Entwicklung); FBXW7-Mutationen verhindern NOTCH1-Proteinabbau → verstärkte Signalaktivität | Bei T-ALL eher günstiger (besseres Therapieansprechen) |
| Ph-like ALL (BCR-ABL1-ähnlich) | ~10–15 % (v. a. ältere Kinder/Adoleszente) | Genexpressionsprofil ähnlich BCR-ABL1+ ALL, aber ohne klassisches Philadelphia-Chromosom; stattdessen andere Kinase-aktivierende Alterationen (z. B. CRLF2, ABL-Klasse-Fusionen, JAK2) | Ungünstig; potenziell TKI-sensitiv je nach Alteration |
| IKZF1-Deletion | ~15 % (B-ALL) | IKZF1 (Ikaros) ist zentraler Transkriptionsfaktor der B-Zell-Differenzierung; Deletion/Funktionsverlust → gestörte Ausreifung, häufig gemeinsam mit Ph-like-Signatur und CRLF2-Alterationen | Ungünstig, unabhängiger Risikofaktor |
Ph-like ALL – klinische Relevanz: Diese Untergruppe zeigt trotz Fehlens des klassischen BCR-ABL1-Fusionsgens ein ähnlich aggressives biologisches Verhalten und ein erhöhtes Rezidivrisiko. Molekulare Subklassifikation mittels RNA-Sequenzierung erlaubt die Identifikation therapierbarer Kinase-Alterationen, die einen Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren analog zur BCR-ABL1+ ALL rechtfertigen können.
Molekulargenetische Diagnostik & MRD
Über die initiale Diagnosesicherung hinaus ist die Verlaufsdiagnostik mittels Minimal Residual Disease (MRD) zentraler Bestandteil der modernen ALL-Therapiesteuerung. Sie erlaubt die Quantifizierung von Leukämiezellen weit unterhalb der mikroskopischen Nachweisgrenze und ist der stärkste unabhängige Prognosefaktor.
MRD-Messzeitpunkte im AIEOP-BFM-ALL-Protokoll: Standardisierte Messung an Tag 15 (frühes Ansprechen, Knochenmark) und Tag 33 (Ende Induktion) sowie ggf. Woche 12. Die MRD-Last an diesen Zeitpunkten definiert gemeinsam mit Zytogenetik und initialer Leukozytenzahl die endgültige Risikogruppe und damit die Therapieintensität.
| Methode | Durchführung / Nachweisgrenze | Indikation bei ALL |
|---|---|---|
| RQ-PCR (Ig/TCR-Rearrangements) | Patientenspezifische klonale Ig/TCR-Genumlagerungen als molekularer „Fingerabdruck"; Nachweisgrenze bis 10⁻⁴–10⁻⁵ | Goldstandard-MRD-Methode im BFM-Protokoll; erfordert initiale Klon-Identifikation aus Diagnosematerial |
| Multiparameter-Durchflusszytometrie | Nachweis aberranter Antigenkombinationen (leukämie-assoziierter Immunphänotyp); Nachweisgrenze ca. 10⁻⁴ | Schnellere Verfügbarkeit als PCR; wichtig bei fehlendem molekularen Marker |
| FISH | Nachweis spezifischer Fusionsgene/Aberrationen an Interphase-Kernen | Ergänzend bei bekannter struktureller Aberration (z. B. BCR-ABL1, KMT2A) zur Verlaufskontrolle |
| NGS-Panel / RNA-Sequenzierung | Umfassende Erfassung von Fusionsgenen, Punktmutationen und Genexpressionsprofilen (z. B. Ph-like-Signatur) | Zunehmend Standard zur Identifikation therapierbarer Alterationen und seltener Hochrisiko-Subgruppen |
| Prednison-Vortestansprechen | Klinisches Ansprechen (periphere Blastenreduktion) nach 7-tägiger Prednison-Monotherapie + einer intrathekalen Methotrexat-Gabe | Klassischer klinischer Frühmarker; „Prednison-Poor-Response" (≥1000 Blasten/µl an Tag 8) als historischer Hochrisikofaktor, heute durch MRD ergänzt/abgelöst |
MRD-Risikogruppen (vereinfacht nach AIEOP-BFM): MRD-Standardrisiko – MRD negativ an Tag 15 und 33; MRD-Intermediärrisiko – positiv an Tag 15, aber negativ oder niedrig-positiv an Tag 33; MRD-Hochrisiko – MRD ≥10⁻³ an Tag 33 oder Persistenz auf hohem Niveau. Die Hochrisikogruppe wird intensiviert (zusätzliche Blöcke, ggf. allogene Stammzelltransplantation in erster Remission) behandelt.
Differenzialdiagnose
Die klinische Präsentation der ALL ist zu Beginn oft unspezifisch und überlappt mit häufigen benignen und anderen malignen Erkrankungen des Kindesalters. Eine zeitnahe hämatologische Abklärung bei persistierender Zytopenie, Organomegalie oder unklaren Knochenschmerzen ist essenziell, um eine diagnostische Verzögerung zu vermeiden.
| Differenzialdiagnose | Unterscheidungsmerkmale | Abklärung |
|---|---|---|
| Akute myeloische Leukämie (AML) | Zytomorphologie (Auer-Stäbchen), Peroxidase-positiv, andere Immunphänotyp-Marker (CD13, CD33, MPO) | Immunphänotypisierung, Zytochemie obligat zur Abgrenzung |
| Aplastische Anämie | Panzytopenie ohne Organomegalie oder Blasten; hypozelluläres, „leeres" Knochenmark statt Blasteninfiltration | Knochenmarkbiopsie (Zellularität), keine Blastenvermehrung |
| Infektiöse Mononukleose (EBV) | Atypische Lymphozyten statt Blasten, Fieber, Tonsillitis, positive EBV-Serologie; Hepatosplenomegalie ähnlich, aber Blutbild anders | EBV-Serologie/PCR, Blutausstrich-Morphologie |
| Juvenile idiopathische Arthritis (JIA) | Gelenkschmerzen/-schwellung ohne Zytopenie; cave: ALL kann JIA vortäuschen (Knochenschmerzen, Hinken) – Blutbild vor Steroidgabe obligat! | Differentialblutbild, LDH, ggf. Knochenmarkpunktion bei Diskrepanz Klinik/Labor |
| Non-Hodgkin-Lymphom | Primär extramedulläre Manifestation (Lymphknoten, Mediastinum, Abdomen) mit <25 % Knochenmarkblasten; T-lymphoblastisches Lymphom biologisch nahezu identisch zur T-ALL | Knochenmarkbeteiligung quantifizieren; Abgrenzung ALL vs. Lymphom anhand Blastenanteil im KM (WHO-Konvention) |
| Immunthrombozytopenie (ITP) | Isolierte Thrombozytopenie ohne Anämie/Leukozytenveränderung, normales Knochenmark bei Punktion (falls durchgeführt) | Cave: vor Steroidtherapie bei vermuteter ITP Blutbild + ggf. Knochenmarkpunktion zum ALL-Ausschluss |
| Osteomyelitis / Ewing-Sarkom | Lokalisierte Knochenschmerzen mit Entzündungszeichen bzw. Raumforderung; meist ohne Panzytopenie | Bildgebung (Röntgen, MRT), Blutbild zur Abgrenzung systemischer Beteiligung |
| Aplastische Krise bei konstitutionellen Syndromen | Fanconi-Anämie, andere Knochenmarkversagenssyndrome – Panzytopenie ohne Blasten, häufig Fehlbildungen | Chromosomenbrüchigkeitstest (Fanconi), Knochenmarkmorphologie |
Diagnostische Falle „Steroid-Vorbehandlung": Kinder mit unklaren Gelenk-/Knochenschmerzen und Zytopenie werden gelegentlich empirisch mit Kortikosteroiden behandelt (Verdacht auf JIA oder ITP). Da ALL-Blasten hochsensibel auf Steroide ansprechen, kann dies vorübergehend Symptome und Blutbild „maskieren" und die spätere Diagnose sowie die prognostisch relevante Prednison-Vortestbewertung verfälschen. Grundsatz: Vor jeder Steroidgabe bei unklarer Zytopenie/Organomegalie hämatologisches Konsil und Blutausstrich.
Therapie
Die Behandlung der kindlichen ALL erfolgt risikoadaptiert im Rahmen multizentrischer Studienprotokolle (in Deutschland/Österreich/Schweiz: AIEOP-BFM-ALL). Die Gesamttherapiedauer beträgt in der Regel ca. 2 Jahre und gliedert sich in mehrere aufeinanderfolgende Phasen mit unterschiedlicher Intensität.
Risikostratifizierung
Günstige Prognosefaktoren
MRD-negativ Tag 15 + 33; Alter 1–<6 Jahre; Leukozyten <20.000/µl bei Diagnose; günstige Zytogenetik (ETV6-RUNX1, Hyperdiploidie); gutes Prednison-Ansprechen; kein ZNS-/Hodenbefall.
Größte Patientengruppe
MRD-positiv Tag 15, aber gutes Ansprechen bis Tag 33; Alter/Leukozytenwerte außerhalb SR-Kriterien; T-ALL ohne Hochrisikomerkmale; keine der definierten Hochrisikoaberrationen.
Ungünstige Prognosefaktoren
MRD ≥10⁻³ an Tag 33 oder Nicht-Ansprechen; KMT2A-Rearrangement bei Säuglingen; Hypodiploidie; Prednison-Poor-Response; primäres Therapieversagen → Intensivierung, ggf. allogene Stammzelltransplantation in 1. Remission.
Protokollphasen (AIEOP-BFM-ALL, vereinfacht)
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Phase 1Induktion – Protokoll I▾
Ziel: Erreichen einer kompletten Remission (<5 % Blasten im KM). Elemente: Vincristin, Kortikosteroid (Prednison oder Dexamethason), Asparaginase, Anthrazyklin (Daunorubicin) über ca. 4 Wochen (Protokoll IA), gefolgt von Cyclophosphamid, Cytarabin und 6-Mercaptopurin (Protokoll IB). Begleitend intrathekale Methotrexat-Gaben zur ZNS-Prophylaxe. Prednison-Vortestphase (Tag 1–7) zur frühen Ansprechbeurteilung.
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Phase 2Konsolidierung – Protokoll M / mM▾
Ziel: Konsolidierung der Remission, Elimination residualer Blasten, ZNS-Prophylaxe. Elemente: Hochdosis-Methotrexat (mit Leukovorin-Rescue) in mehreren Kursen, begleitet von 6-Mercaptopurin und intrathekaler Therapie. Bei Hochrisiko-Patienten zusätzliche intensivierte HR-Blöcke mit Hochdosis-Cytarabin, Hochdosis-Methotrexat und Asparaginase im Wechsel.
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Phase 3Reinduktion – Protokoll II / III▾
Ziel: Erneute Intensivierung zur Elimination resistenter Klone, Reduktion des Rezidivrisikos. Elemente: Analog zur Induktion mit Vincristin, Dexamethason, Anthrazyklin, Asparaginase, gefolgt von Cyclophosphamid, Cytarabin, Thioguanin. Bestrahlung des Schädels (kraniale Radiotherapie) nur noch bei ausgewählten Hochrisiko-Situationen mit initialem ZNS3-Befall, da moderne intrathekale/systemische Protokolle die Notwendigkeit deutlich reduziert haben.
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Phase 4Erhaltungstherapie▾
Ziel: Langfristige Elimination minimaler Resterkrankung bis zum Therapieende (Gesamtdauer ca. 2 Jahre ab Diagnose). Elemente: Tägliches orales 6-Mercaptopurin + wöchentliches Methotrexat, angepasst nach Blutbild (Zielbereich Leukozyten). Regelmäßige intrathekale Gaben je nach initialem Risiko. Engmaschige ambulante Kontrollen.
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SonderfallHochrisiko / Rezidiv / Stammzelltransplantation▾
Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation (1. Remission): definierte Hochrisikokonstellationen (z. B. sehr schlechtes MRD-Ansprechen, bestimmte Hochrisiko-Zytogenetik, Therapieversagen). BCR-ABL1+ ALL: zusätzliche Gabe eines Tyrosinkinase-Inhibitors (Imatinib/Dasatinib) parallel zur Chemotherapie. Rezidivtherapie: intensivierte Reinduktionsprotokolle, ggf. Immuntherapien (Blinatumomab, CAR-T-Zell-Therapie, Inotuzumab Ozogamicin) und konsolidierende Stammzelltransplantation.
Supportivtherapie: Zentral für den Therapieerfolg sind Infektionsprophylaxe (Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe mit Cotrimoxazol, ggf. antimykotische/antivirale Prophylaxe), konsequentes Management der febrilen Neutropenie, Transfusionsmanagement (Erythrozyten-/Thrombozytenkonzentrate, bestrahlt und leukozytendepletiert), Tumorlyseprophylaxe zu Therapiebeginn sowie psychosoziale Begleitung von Kind und Familie über den gesamten Therapieverlauf.
Experten & Zentren
Die Behandlung der kindlichen ALL erfolgt ausschließlich an spezialisierten kinderonkologischen Zentren im Rahmen der AIEOP-BFM-ALL-Studiengruppe. Nachfolgend eine Auswahl relevanter Expert:innen und Institutionen im deutschsprachigen Raum.
Fachgesellschaften & Ressourcen: GPOH – Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie · AIEOP-BFM-ALL – internationale Studiengruppe · kinderkrebsinfo.de – Patienten-/Elterninformation · Deutsches Kinderkrebsregister (DKKR), Mainz · SIOP – International Society of Paediatric Oncology · SPOG – Swiss Pediatric Oncology Group · St. Anna Kinderkrebsforschung (CCRI), Wien