Grundlagen & Pathophysiologie
Primäre Immundefekte (PID), international als Inborn Errors of Immunity (IEI) bezeichnet, umfassen mehr als 485 genetisch definierte Erkrankungen, bei denen einzelne oder mehrere Komponenten des angeborenen oder erworbenen Immunsystems gestört sind. Die Folge ist eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, aber auch für Autoimmunität, Autoinflammation, Allergie und maligne Erkrankungen.
Klassifikation der primären Immundefekte (IUIS 2022)
Wichtigste Krankheitsentitäten im Überblick
| Erkrankung | Defekt / Gen | Leitbefund | Erbgang |
|---|---|---|---|
| SCID (Severe Combined Immunodeficiency) | IL2RG, JAK3, RAG1/2, ADA, IL7R u.a. (>20 Gene) | T-Zellen fehlend/stark vermindert; oft auch B- und NK-Zell-Defekt; kein Thymusschatten | X-chromosomal (IL2RG) oder autosomal-rezessiv |
| X-chrom. Agammaglobulinämie (M. Bruton) | BTK (Bruton-Tyrosinkinase) | Fehlende B-Zellen; alle Ig-Klassen stark erniedrigt; Jungen betroffen | X-chromosomal-rezessiv |
| CVID (Common Variable Immunodeficiency) | Meist polygen/unklar; TACI, ICOS, CD19 bei Teilgruppe | IgG + IgA (± IgM) erniedrigt; schlechte Impfantwort; rezidivierende Sinopulmonale Infekte | Meist sporadisch, selten monogen |
| DiGeorge-Syndrom (22q11.2-Deletion) | TBX1 (22q11.2-Mikrodeletion) | Thymushypoplasie/-aplasie, Herzfehler, Hypokalzämie, Gaumenspalte | Meist de novo; autosomal-dominant |
| Wiskott-Aldrich-Syndrom | WAS-Gen | Trias: Thrombozytopenie (kleine Thrombos) + Ekzem + rezidivierende Infekte | X-chromosomal-rezessiv |
| Chronische Granulomatose (CGD) | CYBB, CYBA, NCF1/2/4 (NADPH-Oxidase) | Fehlende oxidative Killing-Funktion der Granulozyten; katalase-positive Erreger | X-chromosomal (65 %) oder autosomal-rezessiv |
| Leukozytenadhäsionsdefekt (LAD) | ITGB2 (LAD-I), SLC35C1 (LAD-II), Kindlin-3 (LAD-III) | Fehlende Leukozytenmigration; Nabelschnur-Persistenz; Leukozytose ohne Eiterbildung | Autosomal-rezessiv |
| Hyper-IgE-Syndrom (Job-Syndrom) | STAT3 (autosomal-dominant), DOCK8 (autosomal-rezessiv) | Ekzem + rez. Abszesse + Pneumonien + IgE massiv erhöht; Skelett-/Zahnauffälligkeiten | AD (STAT3) oder AR (DOCK8) |
| Hereditäres Angioödem (C1-INH-Mangel) | SERPING1 (C1-Esterase-Inhibitor) | Rezidivierende Angioödeme ohne Urtikaria; Bauchschmerz-Attacken; Larynxödem-Risiko | Autosomal-dominant |
Pathophysiologische Grundlagen
Gestörte Lymphopoese
Bei SCID führt der genetische Defekt (z.B. IL2RG, ADA, RAG1/2) zu einem Entwicklungsblock der T-Zellen im Thymus, oft begleitet von B- und/oder NK-Zell-Defekten. Ohne funktionelle T-Zellen fehlt die zentrale Steuerung der adaptiven Immunantwort – lebensbedrohliche Infektionen ab den ersten Lebensmonaten sind die Folge.
B-Zell-Reifungsstörung
Bei XLA blockiert der BTK-Defekt die Signaltransduktion des Prä-B-Zell-Rezeptors → B-Zellen reifen nicht über das Pro-B-Zell-Stadium hinaus → keine Plasmazellen, keine Antikörperproduktion. Bei CVID liegt meist eine spätere Reifungsstörung mit gestörter Differenzierung zu Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen vor.
NADPH-Oxidase-Defekt
Bei CGD fehlt die funktionelle NADPH-Oxidase in Phagozyten → kein "oxidative burst" → aufgenommene Erreger (v.a. katalase-positive Bakterien und Pilze) können nicht abgetötet werden → Bildung von Granulomen als Kompensationsversuch des Immunsystems.
Thymus-Organogenese-Defekt
Bei DiGeorge-Syndrom führt die 22q11.2-Deletion (TBX1-Haploinsuffizienz) zu einer gestörten Entwicklung der 3. und 4. Schlundtasche → Thymushypoplasie/-aplasie + Nebenschilddrüsen-Hypoplasie → T-Zell-Defizit variablen Ausmaßes + Hypokalzämie.
Zytoskelett-Dysregulation
Bei Wiskott-Aldrich-Syndrom reguliert das WASP-Protein die Aktin-Polymerisation in hämatopoetischen Zellen. Der Funktionsverlust stört Zellmotilität, Immunsynapsen-Bildung und Thrombozyten-Reifung → kleine, dysfunktionale Thrombozyten + gestörte Immunzellfunktion.
Adhäsionsmolekül-Defekt
Bei LAD-I fehlt CD18 (β2-Integrin-Untereinheit) auf Leukozyten → Neutrophile können nicht am Gefäßendothel adhärieren und ins Gewebe auswandern → trotz massiver Blutleukozytose keine Eiterbildung an Infektionsherden, verzögerte Wundheilung, Nabelschnur-Persistenz.
Klinische Symptome
Das Leitsymptom aller PID ist die erhöhte, oft ungewöhnliche Infektanfälligkeit – bezüglich Häufigkeit, Schwere, Erregerspektrum oder Chronizität. Zusätzlich können Autoimmunität, chronische Diarrhoe, Gedeihstörung und ein positiver Familienbefund richtungsweisend sein.
Die 10 Warnzeichen für primäre Immundefekte (Jeffrey-Modell-Kriterien, adaptiert)
Rezidivierende Ohrentzündungen
Vier oder mehr neue Mittelohrentzündungen innerhalb eines Jahres, insbesondere bei Kleinkindern, sind auffällig und rechtfertigen eine immunologische Basisabklärung.
Chronisch-rezidivierende Sinusitis
Zwei oder mehr schwere Nasennebenhöhlenentzündungen pro Jahr, oft therapieresistent, sind ein klassisches Warnzeichen für Antikörpermangel.
Rezidivierende Pneumonien
Zwei oder mehr Lungenentzündungen innerhalb eines Jahres, insbesondere durch bekapselte Bakterien, sprechen für einen humoralen Immundefekt.
Schwerer Infektionsverlauf
Notwendigkeit intravenöser Antibiotikatherapie zur Infektbeherrschung, mindestens zweimal, deutet auf eine unzureichende Infektabwehr hin.
Failure to Thrive
Verzögertes Wachstum oder Gewichtsverlust im Zusammenhang mit chronischen Infekten oder Diarrhoe ist ein wichtiges pädiatrisches Warnzeichen.
Rezidivierende Haut-/Organabszesse
Wiederkehrende tiefe Haut- oder Organabszesse, insbesondere durch Staphylococcus aureus oder Aspergillus, sind typisch für Phagozytendefekte (z.B. CGD).
Mukokutane Candidose
Anhaltender Mundsoor jenseits des Säuglingsalters oder therapieresistente Candidiasis der Haut/Nägel weist auf einen T-Zell-Defekt hin.
Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis
Zwei oder mehr schwere invasive Infektionen (Sepsis, Meningitis, septische Arthritis, Osteomyelitis) im Kindesalter sind alarmierend.
PID in der Familie
Bekannter primärer Immundefekt, unklare Säuglingstodesfälle oder konsanguine Eltern in der Familie erhöhen die Vortestwahrscheinlichkeit erheblich.
Impfassoziierte Erkrankung
Disseminierte BCG-Infektion nach Impfung oder vakzine-assoziierte Poliomyelitis nach oraler Polio-Impfung sind Notfallzeichen eines schweren zellulären Immundefekts.
LEITSYMPTOME (ALLGEMEIN)
- Ungewöhnlich häufige Infekte (Frequenz ↑)
- Ungewöhnlich schwere Infektverläufe
- Ungewöhnliche Erreger (opportunistisch)
- Chronische, therapieresistente Infekte
- Rezidivierende Fieberschübe unklarer Genese
- Gedeihstörung / Wachstumsverzögerung
- Chronische Diarrhoe
- Verzögerte Abheilung der Nabelschnur
SCID – SÄUGLINGSALTER (NOTFALL)
- Schwere Infekte ab 2.–6. Lebensmonat
- Persistierende Candidiasis, Soor
- Chronische Diarrhoe, Gedeihstörung
- Interstitielle Pneumonie (PJP, viral)
- Fehlender Thymusschatten (Röntgen-Thorax)
- BCG-itis nach Lebendimpfung
- Graft-versus-Host durch mütterliche T-Zellen
- Ohne Therapie meist letal im 1. Lebensjahr
ANTIKÖRPERMANGEL (XLA/CVID)
- Rez. bakterielle Sinopulmonale Infekte
- Bekapselte Erreger (Pneumokokken, Hib)
- Enterovirale Meningoenzephalitis (XLA)
- Bronchiektasen bei Spätdiagnose
- Autoimmunphänomene (v.a. bei CVID)
- Splenomegalie, Lymphadenopathie (CVID)
- Fehlende/reduzierte Tonsillen (XLA)
- Granulomatöse Organbeteiligung (CVID)
PHAGOZYTENDEFEKTE (CGD/LAD)
- Rezidivierende Abszesse (Haut, Leber, Lunge)
- Lymphadenitis mit Einschmelzung
- Invasive Aspergillose, Pilzpneumonie
- Katalase-positive Bakterien (Staph., Serratia)
- Granulombildung (Darm, Lunge, Harnwege)
- Verzögerte Nabelschnurablösung (LAD)
- Leukozytose ohne Eiterbildung (LAD)
- Parodontitis, Zahnverlust (LAD)
Diagnostik
Die Diagnostik erfolgt stufenweise: von einfachen Basisuntersuchungen (Blutbild, Immunglobuline) über durchflusszytometrische Lymphozyten-Subpopulationen bis hin zu funktionellen Tests und molekulargenetischer Sicherung. Das Neugeborenen-Screening auf SCID (TREC-Test) erlaubt heute in vielen Ländern eine präsymptomatische Diagnose.
- Klinische Untersuchung & AnamneseInfektanamnese (Frequenz, Schwere, Erreger, Ansprechen auf Therapie); Familienanamnese (PID, konsanguine Eltern, unklare Säuglingstodesfälle); Impfanamnese und Impfreaktionen; Wachstumskurve; Haut (Ekzem, Abszesse, Teleangiektasien); Lymphknoten- und Tonsillenstatus (fehlend bei XLA); Organomegalie; Dysmorphiezeichen (DiGeorge, Wiskott-Aldrich).
- Basisdiagnostik (Stufe 1)Differentialblutbild mit Lymphozytenzahl (altersadaptierte Normwerte beachten!); Immunglobuline quantitativ (IgG, IgA, IgM, IgE); Impfantikörper (Tetanus, Pneumokokken – Prüfung der spezifischen Antikörperantwort); Komplement-Screening (CH50, AP50); HIV-Serologie/PCR (wichtigste Differentialdiagnose sekundärer Immundefekte).
- Lymphozyten-Subpopulationen (Stufe 2, Durchflusszytometrie)CD3+ (T-Zellen gesamt), CD4+, CD8+; CD19+/CD20+ (B-Zellen); CD16+/CD56+ (NK-Zellen); Naive vs. Gedächtnis-T-Zellen (CD45RA/RO); Naive vs. Gedächtnis-B-Zellen, Switched-Memory-B-Zellen (wichtig bei CVID-Abklärung); regulatorische T-Zellen (bei V.a. IPEX).
- Funktionelle TestsLymphozytenproliferation nach Mitogen-Stimulation (PHA, ConA) – Nachweis funktioneller T-Zell-Antwort; DHR-Test (Dihydrorhodamin-Oxidationstest) – Goldstandard-Screening für CGD; NBT-Test (Nitroblau-Tetrazolium) als älterer CGD-Test; CD18-Expression durchflusszytometrisch (LAD-I); Komplement-Funktionstests (CH50, AP50) bei V.a. Komplementdefekt.
- Neugeborenen-Screening (TREC-Assay)T-Cell-Receptor-Excision-Circles (TREC) aus Trockenblutkarte (Guthrie-Karte); misst neu gebildete naive T-Zellen aus dem Thymus; niedrige/fehlende TREC-Werte → V.a. SCID oder schweren T-Zell-Defekt → sofortige Bestätigungsdiagnostik (Lymphozyten-Subpopulationen, Genetik); ermöglicht Diagnose vor Auftreten von Infektionen – entscheidend für Prognose nach HSCT.
Diagnostischer Stufenplan bei Verdacht auf primären Immundefekt
| Stufe | Untersuchung | Zielrichtung | Auffälliger Befund → Verdacht auf |
|---|---|---|---|
| 1 | Differentialblutbild + Immunglobuline | Grobscreening humoral/zellulär | Lymphopenie → SCID; Ig-Mangel → XLA/CVID |
| 2 | Impfantikörper-Titer | Funktionelle Antikörperantwort | Fehlende Titer trotz Impfung → spezifischer Antikörpermangel |
| 3 | Lymphozyten-Subpopulationen (FACS) | Quantifizierung T-/B-/NK-Zellen | T-Zell-Fehlen → SCID; B-Zell-Fehlen → XLA |
| 4 | DHR-/NBT-Test | Phagozytenfunktion (oxidative burst) | Fehlende Oxidation → CGD |
| 5 | Komplement-Screening (CH50/AP50) | Komplementsystem-Funktion | Erniedrigt → Komplementdefekt |
| Bestätigung | Molekulargenetik (Panel-/Exom-Sequenzierung) – definitive Diagnose & genetische Beratung | ||
Wichtiger Hinweis zur Impfstrategie: Bei jedem Verdacht auf einen zellulären Immundefekt (SCID, schwerer kombinierter Immundefekt, DiGeorge mit relevantem T-Zell-Defekt) sind Lebendimpfungen (BCG, MMR, Rotavirus, Varizellen) kontraindiziert, bis ein solcher Defekt sicher ausgeschlossen ist – es drohen disseminierte, potenziell tödliche Impfkomplikationen.
Molekulargenetische Grundlagen
Die meisten primären Immundefekte sind monogen bedingt. Die IUIS-Klassifikation (2022) gliedert >485 Gene in zehn Kategorien. Kenntnis der Schlüsselgene ist entscheidend für Diagnosesicherung, Prognoseeinschätzung und Therapieplanung (insbesondere Indikation zur Stammzelltransplantation).
Immunologische Schlüsselwege
IL2RG / JAK3 / IL7R
Die gemeinsame γ-Kette (IL2RG) ist Bestandteil mehrerer Zytokinrezeptoren (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21). Ihr Ausfall (X-SCID) oder der Ausfall nachgeschalteter Kinasen (JAK3) blockiert die T- und NK-Zell-Entwicklung vollständig – häufigste SCID-Form (~40–50 %).
RAG1 / RAG2 / DCLRE1C (Artemis)
RAG1/2 katalysieren die somatische Rekombination der Antigenrezeptor-Gene in T- und B-Zellen. Ihr kompletter Ausfall führt zu T-B-NK+-SCID; hypomorphe Mutationen verursachen das Omenn-Syndrom (Erythrodermie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie).
ADA (Adenosin-Deaminase)
ADA-Mangel führt zur Akkumulation toxischer Purin-Metabolite (v.a. Desoxyadenosin), die besonders lymphoide Vorläuferzellen schädigen → T-B-NK--SCID. Einzige PID-Form mit zugelassener Enzymersatztherapie (PEG-ADA) als Überbrückung bis zur kurativen Therapie.
Schlüsselgene der primären Immundefekte
| Gen / Locus | Chromosom | Funktion / Erkrankung | Klassifikation |
|---|---|---|---|
| IL2RG | Xq13 | Gemeinsame γ-Kette mehrerer Zytokinrezeptoren; Mutation → X-chromosomaler SCID (T-B+NK--SCID); häufigste SCID-Form; betrifft ausschließlich Jungen; ohne HSCT innerhalb der ersten Lebensmonate meist letal | X-SCID, häufigste SCID-Form |
| ADA | 20q13 | Adenosin-Deaminase; Purin-Stoffwechsel; Mangel → toxische Metabolit-Akkumulation → T-B-NK--SCID; einzige PID mit verfügbarer Enzymersatztherapie (PEG-ADA) als Überbrückungstherapie vor HSCT/Gentherapie | ADA-SCID, autosomal-rezessiv |
| RAG1 / RAG2 | 11p12 | Rekombinase für V(D)J-Rekombination der Antigenrezeptoren; kompletter Ausfall → T-B-NK+-SCID; hypomorphe Mutation → Omenn-Syndrom (Erythrodermie, Eosinophilie, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie) | SCID / Omenn-Syndrom |
| BTK | Xq22 | Bruton-Tyrosinkinase; essentiell für Prä-B-Zell-Rezeptor-Signaling; Mutation → Reifungsblock der B-Zellen im Prä-B-Zell-Stadium → X-chromosomale Agammaglobulinämie; betrifft ausschließlich Jungen; Beginn meist nach Verlust mütterlicher Leihimmunität (~6 Monate) | XLA, X-chromosomal-rezessiv |
| TBX1 | 22q11.2 | Transkriptionsfaktor; kritisch für Entwicklung 3./4. Schlundtasche; Deletion (meist als Teil der 22q11.2-Mikrodeletion) → Thymus- und Nebenschilddrüsen-Hypoplasie → DiGeorge-Syndrom mit variablem T-Zell-Defekt (partiell bis komplett) | DiGeorge-Syndrom, meist de novo |
| WAS | Xp11.23 | WAS-Protein (WASP); reguliert Aktin-Zytoskelett in hämatopoetischen Zellen; Mutation → gestörte Zellmotilität, Immunsynapse und Thrombozytenreifung → Wiskott-Aldrich-Syndrom (Trias: Thrombozytopenie mit kleinen Thrombos + Ekzem + Immundefekt) | WAS, X-chromosomal-rezessiv |
| CYBB (gp91phox) | Xp11.4 | Kodiert Untereinheit der NADPH-Oxidase in Phagozyten; Mutation → fehlender "oxidative burst" → Unfähigkeit, katalase-positive Erreger abzutöten → chronische Granulomatose (häufigste CGD-Form, ~65 % der Fälle, X-chromosomal) | CGD, X-chromosomal (häufigste Form) |
| ITGB2 (CD18) | 21q22 | β2-Integrin-Untereinheit auf Leukozyten; essentiell für Adhäsion am Gefäßendothel und transendotheliale Migration; Mutation → LAD-Typ I → Leukozyten können nicht ins infizierte Gewebe einwandern trotz massiver Blutleukozytose | LAD-Typ I, autosomal-rezessiv |
| STAT3 | 17q21 | Transkriptionsfaktor; Signaltransduktion von IL-6, IL-10, IL-21, IL-23; dominant-negative Mutation → gestörte Th17-Differenzierung → Hyper-IgE-Syndrom (Job-Syndrom) mit Ekzem, rez. Staph.-Abszessen, Pneumonien, Skelettauffälligkeiten | Hyper-IgE-Syndrom, autosomal-dominant |
| SERPING1 | 11q12 | Kodiert C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH); reguliert Komplement-, Kontakt- und Kallikrein-Kinin-System; Haploinsuffizienz → unkontrollierte Bradykinin-Freisetzung → hereditäres Angioödem mit rezidivierenden Schwellungsattacken ohne Urtikaria | Hereditäres Angioödem, autosomal-dominant |
Genetische Beratung: Bei gesicherter monogener PID sollte immer eine humangenetische Familienberatung erfolgen – insbesondere bei X-chromosomalen Formen (SCID, XLA, WAS, teilweise CGD) zur Identifikation von Konduktorinnen und für die Familienplanung sowie pränatale/präimplantationsdiagnostische Optionen.
Molekulare Diagnostik
Die molekulargenetische Sicherung erfolgt heute meist über Multigen-Panels oder Exom-/Genom-Sequenzierung, da sich klinische Phänotypen verschiedener PID stark überlappen können. Bei klarem klinischem Verdacht (z.B. Wiskott-Aldrich-Trias) kann gezielt ein Einzelgen untersucht werden.
Praxishinweis TREC-Screening: Ein pathologischer TREC-Befund im Neugeborenen-Screening ist niemals eine Diagnose, sondern ein Trigger für die dringliche Bestätigungsdiagnostik (Lymphozyten-Subpopulationen binnen Stunden bis wenigen Tagen). Falsch-positive Befunde können durch Frühgeburtlichkeit, Lymphangiektasien oder sekundäre Lymphopenie (z.B. nach herzchirurgischem Eingriff) bedingt sein.
| Methode | Indikation | Bedeutung / Besonderheit |
|---|---|---|
| TREC-Assay (Trockenblutkarte) | Neugeborenen-Screening auf SCID (zunehmend Standard in vielen Ländern) | Misst naive, thymische T-Zell-Neubildung; niedrig/fehlend → V.a. SCID; hohe Sensitivität, ermöglicht präsymptomatische Diagnose |
| Durchflusszytometrie (Lymphozyten-Subpopulationen) | Bestätigungsdiagnostik nach auffälligem TREC; Basisabklärung bei V.a. PID | Quantifiziert CD3/CD4/CD8-T-Zellen, CD19-B-Zellen, CD16/56-NK-Zellen; Muster (z.B. T-B+NK- vs. T-B-NK-) weist bereits auf betroffenes Gen hin |
| DHR-Test (Dihydrorhodamin-Oxidationstest) | V.a. chronische Granulomatose (CGD) | Goldstandard-Funktionstest der NADPH-Oxidase; unterscheidet X-chromosomale von autosomal-rezessiver CGD anhand des Musters; auch zur Trägerinnen-Erkennung geeignet |
| Multigen-Panel-Sequenzierung (NGS) | Klinischer PID-Verdacht ohne eindeutiges Einzelgen-Zielgen | Parallele Analyse von 200–400+ bekannten PID-Genen; kosteneffizient; Detektionsrate abhängig von Phänotyp-Spezifität (~30–50 %) |
| Exom-/Genom-Sequenzierung (WES/WGS) | Unklare oder atypische Phänotypen; negative Panel-Diagnostik bei starkem Verdacht | Identifiziert auch neue/seltene Gene; höherer Aufwand bei Varianteninterpretation; Trio-Sequenzierung (Eltern + Kind) erhöht diagnostische Ausbeute erheblich |
| Sanger-Sequenzierung (Einzelgen) | Klarer klinischer Phänotyp (z.B. WAS-Trias, DiGeorge-Dysmorphie) | Schnell, kostengünstig bei hoher Vortestwahrscheinlichkeit; Bestätigung von Panel-/Exom-Befunden (Segregationsanalyse in der Familie) |
| MLPA / Array-CGH | V.a. DiGeorge-Syndrom (22q11.2-Deletion) | Nachweis von Mikrodeletionen, die in Standard-NGS-Panels oft nicht zuverlässig erfasst werden; Goldstandard für 22q11.2-Deletionsnachweis |
Differenzialdiagnosen
Der wichtigste Ausschluss bei Verdacht auf primären Immundefekt ist die sekundäre (erworbene) Immundefizienz – am bedeutsamsten die HIV-Infektion, aber auch Mangelernährung, Medikamentenwirkungen und Grunderkrankungen mit Proteinverlust.
| Differentialdiagnose | Ähnlichkeit zum PID | Schlüsselunterschied | Diagnostik |
|---|---|---|---|
| HIV-Infektion (vertikal/perinatal) | Rezidivierende/opportunistische Infekte; Lymphopenie; Hypogammaglobulinämie oder paradoxe Hypergammaglobulinämie möglich | Erworben, nicht angeboren; HIV-Serologie/PCR positiv; mütterliche HIV-Anamnese; CD4-Zellzahl sinkt progredient (nicht angeboren fehlend) | HIV-PCR (obligat bei jedem PID-Verdacht!), HIV-Antikörper, Viruslast |
| Sekundäre Hypogammaglobulinämie (Proteinverlust) | Niedrige Immunglobuline, rez. Infekte | Ursache: nephrotisches Syndrom, exsudative Enteropathie, schwere Verbrennungen; Albumin ebenfalls erniedrigt; α1-Antitrypsin-Clearance im Stuhl erhöht (Eiweißverlust-Enteropathie) | Albumin, Gesamteiweiß, Urinstatus (Proteinurie), α1-Antitrypsin-Stuhlclearance |
| Medikamenteninduzierte Immunsuppression | Erhöhte Infektanfälligkeit, verminderte Ig-Spiegel (unter Rituximab) | Zeitlicher Zusammenhang mit Immunsuppressiva (Kortikosteroide, Rituximab, Antiepileptika); reversibel nach Absetzen | Medikamentenanamnese; Verlaufskontrolle nach Absetzen |
| Transiente Hypogammaglobulinämie des Säuglings | Niedriges IgG im Säuglingsalter, rez. Infekte möglich | Physiologisches "Immunglobulin-Tal" nach Abfall mütterlicher Leihimmunität, bevor eigene IgG-Produktion ausreichend einsetzt; meist spontane Normalisierung bis 2.–4. Lebensjahr | Verlaufskontrolle der Ig-Spiegel; meist keine Therapie nötig, außer bei schweren Infekten |
| Chronische Mukokutane Candidiasis (isoliert) | Persistierende Candida-Infektionen wie bei T-Zell-Defekten | Bei APECED/APS-1 (AIRE-Mutation) oder isolierten IL-17-Signalweg-Defekten (STAT1-GOF); meist ohne die schweren, disseminierten Infektionen eines SCID | AIRE-Sequenzierung, STAT1-Genetik, endokrinologisches Screening (Nebenschilddrüse, NNR) |
| Zystische Fibrose (Mukoviszidose) | Rezidivierende pulmonale Infekte, Gedeihstörung, chronischer Husten | Schweißtest pathologisch (Chlorid >60 mmol/l); CFTR-Mutationen; Immunglobuline meist normal oder kompensatorisch erhöht (chronische Entzündung) | Schweißtest, CFTR-Genetik, Neugeborenen-Screening (IRT) |
| Ziliäre Dyskinesie (PCD) | Rezidivierende Sinopulmonale Infekte, Bronchiektasen | Situs inversus bei ~50 %; nasale NO-Messung erniedrigt; Immunglobuline und Impfantwort normal | Nasale NO-Messung, Ziliarschlag-Videomikroskopie, Elektronenmikroskopie, Genetik (DNAI1, DNAH5 u.a.) |
Therapie
Die Therapie richtet sich nach der zugrundeliegenden Defektkategorie: Immunglobulin-Substitution bei Antikörpermangel, antimikrobielle Prophylaxe bei Phagozytendefekten, und die potenziell kurative allogene Stammzelltransplantation (HSCT) bzw. Gentherapie bei schweren kombinierten Immundefekten.
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BASISAllgemeine Supportivmaßnahmen & Infektprophylaxe▼
Basismaßnahmen bei allen PID: Konsequente Behandlung akuter Infektionen (frühzeitig, ausreichend lang, ggf. i.v.); antimikrobielle Dauerprophylaxe je nach Defekttyp (Cotrimoxazol bei CGD/T-Zell-Defekten gegen Pneumocystis jirovecii; Itraconazol/Posaconazol antimykotisch bei CGD); keine Lebendimpfungen bei relevantem T-Zell-Defekt (BCG, MMR, Varizellen, Rotavirus, oraler Polio); nur bestrahlte, CMV-negative/leukozytendepletierte Blutprodukte bei T-Zell-Defekten (Vermeidung von Graft-versus-Host-Reaktion und CMV-Übertragung); Ernährungsoptimierung bei Gedeihstörung; psychosoziale Begleitung der Familie.
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STUFE 1Immunglobulin-Substitution (bei Antikörpermangel)▼
Indikation: XLA, CVID, andere schwere Antikörpermangel-Syndrome mit fehlender/unzureichender Impfantwort.
Intravenöse Immunglobulin-Substitution (IVIG): 0,4–0,6 g/kg alle 3–4 Wochen; Ziel-IgG-Talspiegel altersadaptiert, meist >5–8 g/l bzw. im unteren Normbereich; Dosisanpassung nach klinischem Ansprechen (Infekthäufigkeit), nicht allein nach Talspiegel.
Subkutane Immunglobulin-Substitution (SCIG): wöchentliche oder 2-wöchentliche Selbstapplikation zuhause; stabilere Serumspiegel, weniger systemische Nebenwirkungen, höhere Lebensqualität und Unabhängigkeit für Familien; zunehmend Therapie der Wahl bei stabilen Patienten.
Monitoring: IgG-Talspiegel alle 3–6 Monate; klinische Infektfrequenz als wichtigstes Therapieziel; Leberwerte, Nierenwerte (selten Nebenwirkungen); lebenslange Substitution bei XLA und den meisten CVID-Formen notwendig. -
STUFE 2Spezifische Therapie nach Defekttyp▼
Chronische Granulomatose (CGD): Lebenslange Prophylaxe mit Cotrimoxazol (antibakteriell) + Itraconazol (antimykotisch); Interferon-gamma s.c. 3×/Woche zur Reduktion schwerer Infektionen (Studienlage uneinheitlich, in vielen Zentren Standard); aggressive Frühtherapie von Abszessen (chirurgisch + antibiotisch/antimykotisch), da Erregernachweis oft erschwert.
Hereditäres Angioödem: Akuttherapie mit C1-Inhibitor-Konzentrat, Icatibant (Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist) oder Ecallantid; Langzeitprophylaxe mit C1-INH-Konzentrat, Berotralstat oder Lanadelumab bei häufigen Attacken; Vermeidung von Triggern (ACE-Hemmer kontraindiziert, mechanisches Trauma).
DiGeorge-Syndrom: Kalziumsubstitution + aktives Vitamin D bei Hypoparathyreoidismus; kardiologische Versorgung des Herzfehlers; bei komplettem DiGeorge (athymisch): Thymusgewebe-Transplantation als spezifische kurative Option in spezialisierten Zentren. -
STUFE 3Allogene Stammzelltransplantation (HSCT)▼
Indikation: Kurative Therapie der Wahl bei SCID (alle Subtypen), schweren kombinierten Immundefekten, Wiskott-Aldrich-Syndrom, schwerer CGD mit refraktären Infektionen, LAD-I, HLH und weiteren schweren PID-Formen.
Zeitfenster bei SCID: Transplantation vor dem 3.5. Lebensmonat und vor Auftreten schwerer Infektionen assoziiert mit deutlich besserem Überleben (>90 % vs. <70 % bei späterer Transplantation mit aktiver Infektion) – Grundlage für die Bedeutung des Neugeborenen-Screenings.
Spenderwahl: HLA-identes Geschwister (beste Ergebnisse) > passender unverwandter Spender > haploidenter Elternteil (mit T-Zell-Depletion) > Nabelschnurblut.
Konditionierung: myeloablativ vs. reduzierte Intensität, abhängig von Defekttyp und Komorbidität; bei manchen SCID-Formen (v.a. T-B+NK--SCID) Transplantation teilweise ohne Konditionierung möglich. -
STUFE 4Gentherapie & Enzymersatztherapie▼
ADA-SCID: PEG-ADA (pegyliertes Rinder-ADA-Enzym) als Überbrückungstherapie oder bei fehlendem passenden Spender; autologe Gentherapie (lentiviral-korrigierte CD34+-Stammzellen) mittlerweile in mehreren Ländern zugelassen – hohe Erfolgsraten bei geringerem Risiko als allogene HSCT (kein GvHD-Risiko).
X-SCID: Gentherapie-Studien mit lentiviralen Vektoren zeigen gute Immunrekonstitution; nach früheren Studien mit Insertionsmutagenese (Leukämie-Risiko bei älteren retroviralen Vektoren) heute sicherere Vektor-Generationen im Einsatz.
Wiskott-Aldrich-Syndrom: Gentherapie als Alternative zur HSCT bei fehlendem passenden Spender, insbesondere zur Verbesserung der Thrombozytenfunktion und Immunrekonstitution.
Zukunftsperspektive: Weitere PID (CGD, LAD-I) befinden sich in klinischen Gentherapie-Studien; Verfügbarkeit variiert stark nach Land und Zulassungsstatus.
Monitoring unter Therapie – Übersicht
Ig-Substitution-Monitoring
IgG-Talspiegel alle 3–6 Monate; klinische Infektfrequenz als wichtigstes Outcome-Maß; Leberfunktion, Nierenfunktion gelegentlich kontrollieren; Anpassung von Dosis/Intervall nach individuellem Ansprechen, nicht nach starren Zielwerten allein.
Post-HSCT-Monitoring
Chimärismus-Analyse (Anteil Spenderzellen) regelmäßig; Immunrekonstitution (Lymphozyten-Subpopulationen, Impfantworten) über Monate bis Jahre; Screening auf Graft-versus-Host-Disease; CMV-/EBV-PCR-Monitoring; Re-Impfung nach Immunrekonstitution (inaktivierte Impfstoffe zuerst).
CGD-Verlaufskontrolle
Klinische Infekt- und Abszess-Überwachung; Bildgebung bei unklarem Fieber (Fokussuche); DHR-Test-Verlauf nach Gentherapie/HSCT zur Erfolgskontrolle; Leberfunktionstests (granulomatöse Hepatopathie möglich).
Langzeit-Organscreening
Lungenfunktion und HR-CT bei Bronchiektasen-Risiko (v.a. CVID, XLA); endokrinologisches Screening (DiGeorge: Kalzium, Schilddrüse); autoimmune/lymphoproliferative Komplikationen bei CVID regelmäßig erfassen; psychosoziale Verlaufsbegleitung.
Prognose: Die Prognose primärer Immundefekte hat sich durch Neugeborenen-Screening, verbesserte Diagnostik und kurative Therapieoptionen (HSCT, Gentherapie) in den letzten zwei Jahrzehnten erheblich verbessert. Bei SCID liegt das Überleben nach früher HSCT (vor Infektion) heute bei >90 %. Antikörpermangel-Syndrome unter konsequenter Ig-Substitution ermöglichen meist eine normale Lebenserwartung und -qualität. Entscheidend bleibt die frühzeitige Diagnosestellung vor Eintreten irreversibler Organschäden.
Expertenzentren D-A-CH
Führende Experten und spezialisierte Zentren für pädiatrische primäre Immundefekte, Stammzelltransplantation und Immunologie-Diagnostik in Deutschland, Österreich und der Schweiz.
Fachgesellschaften & Ressourcen: ESID (European Society for Immunodeficiencies) · IUIS-Klassifikation primärer Immundefekte 2022 · ESID-Register (Patientenregister Europa) · API (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie, Sektion der GKJ) · dsai (Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte, dsai.de) · Jeffrey Modell Foundation (info4pi.org) · USIDNET · GPOH-Kooperation bei HSCT-Indikationen