Grundlagen & Pathophysiologie
Autoinflammatorische Erkrankungen beruhen auf einer Fehlregulation des angeborenen Immunsystems – im Gegensatz zu Autoimmunerkrankungen fehlen krankheitsspezifische Autoantikörper oder autoreaktive T-Zellen. Zentral ist meist eine Überaktivierung des Inflammasoms mit konsekutiver Ausschüttung von Interleukin-1β, die zu rezidivierenden, oft periodisch auftretenden Fieberschüben mit Serositis, Hautbeteiligung und Akute-Phase-Reaktion führt.
Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome
Wichtigste Krankheitsentitäten im Überblick
| Erkrankung | Gen / Defekt | Leitbefund | Erbgang |
|---|---|---|---|
| Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) | MEFV (Pyrin) | Kurze Fieberschübe (1–3 Tage) + Peritonitis/Pleuritis/Arthritis; Mittelmeer-Herkunft | Autosomal-rezessiv |
| PFAPA-Syndrom | Kein monogener Defekt bekannt; multifaktoriell | Periodisches Fieber + Aphthen + Pharyngitis + zervikale Adenitis; strikt periodisch | Meist sporadisch |
| CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome) | NLRP3 (Cryopyrin) | Spektrum FCAS – Muckle-Wells – NOMID/CINCA; Urtikaria-artiger Hautausschlag, Kälteauslösung (FCAS) | Autosomal-dominant (auch Mosaizismus) |
| TRAPS (TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom) | TNFRSF1A | Lang anhaltende Fieberschübe (>1 Woche) + migratorisches Erythem + periorbitales Ödem | Autosomal-dominant |
| MKD / Hyper-IgD-Syndrom (HIDS) | MVK (Mevalonatkinase) | Fieberschübe (3–7 Tage) + IgD erhöht + zervikale Lymphadenopathie + Bauchschmerzen | Autosomal-rezessiv |
| PAPA-Syndrom | PSTPIP1 | Pyogene sterile Arthritis + Pyoderma gangraenosum + Akne | Autosomal-dominant |
| DIRA (Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist) | IL1RN | Neonatale Pustulose + sterile Osteomyelitis + Periostitis; Notfall im Neugeborenenalter | Autosomal-rezessiv |
Pathophysiologische Grundlagen
Inflammasom-Aktivierung
Das NLRP3-Inflammasom ist ein zytoplasmatischer Proteinkomplex, der nach Aktivierung Caspase-1 rekrutiert, welche pro-IL-1β in die aktive Form spaltet. Bei CAPS führen Gain-of-Function-Mutationen im NLRP3-Gen zu einer konstitutiven, überschießenden Inflammasom-Aktivierung ohne adäquaten Trigger.
Pyrin-Dysregulation (FMF)
Pyrin (kodiert von MEFV) reguliert physiologisch die Aktivierung der Caspase-1 über einen eigenen Inflammasom-Signalweg. Mutationen im MEFV-Gen führen zu einer verminderten inhibitorischen Kontrolle des Pyrin-Inflammasoms → spontane, unangemessene IL-1β-Ausschüttung bei banalen Triggern (Stress, Kälte, Menstruation).
TNF-Rezeptor-Fehlfaltung (TRAPS)
Mutationen im TNFRSF1A-Gen führen zu einer gestörten Faltung des TNF-Rezeptors 1 im endoplasmatischen Retikulum → verminderte Abspaltung des löslichen Rezeptors (fehlendes "Shedding") und intrazelluläre Akkumulation → prolongierte proinflammatorische Signaltransduktion, die die langanhaltenden Fieberschübe erklärt.
AA-Amyloidose als Komplikation
Chronisch erhöhtes Serum-Amyloid A (SAA) als Akute-Phase-Protein kann sich bei unzureichend behandelten Patienten (v.a. FMF, TRAPS) in Geweben (v.a. Niere) als unlösliches Amyloid ablagern → progrediente Proteinurie → nephrotisches Syndrom → terminale Niereninsuffizienz. Konsequente entzündungshemmende Dauertherapie verhindert dies zuverlässig.
Mevalonatkinase-Defekt (MKD/HIDS)
Der Mangel an Mevalonatkinase im Cholesterin-Biosynthese-Weg führt zu einer Akkumulation von Mevalonat und einer gestörten Prenylierung kleiner GTPasen, die normalerweise die Inflammasom-Aktivität hemmen → gesteigerte IL-1β-Produktion. Erklärt auch das paradoxe Auftreten von Schüben bei Impfungen und fieberhaften Infekten.
Multifaktorielle Genese (PFAPA)
Bei PFAPA ist kein einzelnes ursächliches Gen bekannt; diskutiert werden eine Dysregulation der IL-1β/IL-18-Achse, eine genetische Suszeptibilität (familiäre Häufung in ca. 30 %) und eine Beteiligung des lymphatischen Gewebes der Tonsillen als Ort der Entzündungsinitiierung – daher das gute Ansprechen auf Tonsillektomie bei einem Teil der Patienten.
Klinische Symptome
Das gemeinsame Leitsymptom ist rezidivierendes, oft periodisches Fieber mit begleitender Serositis, Hautbeteiligung, Lymphadenopathie oder Gelenkbeteiligung. Die Unterscheidung der Syndrome gelingt vor allem über Dauer und Rhythmus der Fieberschübe sowie das jeweilige Begleitsymptom-Muster.
Fieberrhythmus und Begleitsymptome im Vergleich
Kurze, unregelmäßige Schübe
Plötzlicher Fieberbeginn, meist begleitet von starken Bauchschmerzen (Peritonitis-artig), Thoraxschmerz (Pleuritis) oder Monarthritis. Schübe klingen spontan innerhalb weniger Tage ab. Intervalle unregelmäßig, oft Wochen bis Monate.
Uhrwerkartige Wiederkehr
Fieber bis 40°C, exakt alle 3–6 Wochen wiederkehrend, begleitet von aphthöser Stomatitis, Pharyngitis (oft exsudativ) und zervikaler Lymphadenitis. Zwischen den Schüben völlige Beschwerdefreiheit und normales Gedeihen.
Lang anhaltende Schübe
Fieberschübe von einer bis mehreren Wochen Dauer, begleitet von migratorischem schmerzhaftem Erythem über Muskelgruppen, periorbitalem Ödem und Konjunktivitis. Ansprechen auf Colchicin meist unzureichend.
FMF – LEITSYMPTOME
- Rezidivierendes Fieber (1–3 Tage, hoch)
- Akute Bauchschmerzen (Peritonitis-artig)
- Thoraxschmerz (Pleuritis)
- Monarthritis (v.a. große Gelenke, Knie)
- Erysipelähnliches Erythem (Unterschenkel)
- Skrotale Schwellung (bei Jungen)
- Spontanes Abklingen nach wenigen Tagen
- Symptomfreies Intervall zwischen Schüben
PFAPA – LEITSYMPTOME
- Hohes Fieber, streng periodisch (alle 3–6 Wo.)
- Aphthöse Stomatitis (nicht immer vorhanden)
- Pharyngitis, oft exsudativ (Tonsillen)
- Zervikale Lymphadenitis
- Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit
- Normales Wachstum und Gedeihen
- Beginn meist vor dem 5. Lebensjahr
- Spontane Besserung oft in der Adoleszenz
CAPS – SPEKTRUM-SYMPTOME
- Urtikaria-artiger, nicht juckender Hautausschlag
- Kälteauslösung der Symptome (FCAS)
- Konjunktivitis
- Arthralgien, Arthritis
- Sensorineurale Schwerhörigkeit (Muckle-Wells)
- Chronische aseptische Meningitis (NOMID/CINCA)
- Papillenödem, Sehstörungen (NOMID/CINCA)
- Skelettdeformitäten (schwere Form NOMID)
TRAPS & MKD – LEITSYMPTOME
- Migratorisches, schmerzhaftes Erythem (TRAPS)
- Periorbitales Ödem, Konjunktivitis (TRAPS)
- Myalgien über betroffenen Muskelgruppen
- Bauchschmerzen, Diarrhoe (MKD/HIDS)
- Zervikale Lymphadenopathie (MKD/HIDS)
- Makulopapulöses Exanthem (MKD/HIDS)
- Schübe nach Impfung/Infekt (MKD/HIDS typisch)
- Amyloidose-Risiko bei unzureichender Therapie
Diagnostik
Die Diagnose autoinflammatorischer Syndrome stützt sich primär auf klinische Kriterien und den typischen Fieberverlauf, ergänzt durch Akute-Phase-Diagnostik im Schub und – zur Bestätigung bzw. bei atypischer Präsentation – molekulargenetische Untersuchung. PFAPA bleibt eine Ausschlussdiagnose.
- Klinische Untersuchung & FieberkalenderFühren eines Fieberkalenders über mehrere Monate zur Objektivierung von Periodizität und Intervalldauer; ethnische Herkunft (Mittelmeerraum bei FMF-Verdacht); Familienanamnese (autosomal-dominante vs. -rezessive Muster); Auslöser erfragen (Kälte bei CAPS, Impfung/Infekt bei MKD, Stress/Menstruation bei FMF); Wachstum und Gedeihen zwischen den Schüben (bei PFAPA normal).
- Klinische Diagnosekriterien anwendenFMF: Tel-Hashomer-Kriterien (Major: rezidivierende Fieberschübe mit Peritonitis/Pleuritis/Arthritis; Minor: inkomplette Attacken, Erysipel-artiges Erythem, FMF bei Verwandten ersten Grades). PFAPA: Marshall-Kriterien (regelmäßig wiederkehrendes Fieber vor dem 5. Lebensjahr + mind. ein Begleitsymptom aus Aphthen/Pharyngitis/Adenitis + Beschwerdefreiheit im Intervall + normales Wachstum + Ausschluss zyklischer Neutropenie).
- Labordiagnostik im SchubCRP, BSG, Serum-Amyloid A (SAA – wichtigster Amyloidose-Risikomarker!), Blutbild mit Differentialblutbild (Leukozytose, keine Neutropenie – Abgrenzung zyklische Neutropenie), Ferritin (bei V.a. Makrophagenaktivierungssyndrom als Komplikation); Urinstatus (Proteinurie als Amyloidose-Frühzeichen bei Langzeitverlauf).
- Spezifische ZusatzdiagnostikMKD/HIDS: Serum-IgD (kann initial noch normal sein, v.a. bei Säuglingen – kein Ausschlusskriterium!), Urin-Mevalonsäure im Schub. CAPS: keine spezifischen Laborparameter außer generalisierter Entzündungsreaktion – Diagnose stützt sich stark auf Klinik + Genetik. TRAPS: löslicher TNF-Rezeptor-1-Spiegel (kann bei manchen Mutationen niedrig-normal sein, daher nicht beweisend).
- Molekulargenetische BestätigungGezielte Sequenzierung des klinisch wahrscheinlichsten Gens (MEFV bei FMF-Verdacht, NLRP3 bei CAPS, TNFRSF1A bei TRAPS, MVK bei MKD) oder Multigen-Panel für autoinflammatorische Syndrome bei unklarer Klinik; bei CAPS ggf. hochsensitive Sequenzierung wegen möglichem somatischem Mosaizismus (bis zu 30 % der klinisch typischen CAPS-Fälle).
Klinische Diagnosekriterien im Vergleich
| Erkrankung | Kernkriterium | Fieberdauer | Intervall |
|---|---|---|---|
| FMF | Fieber + Serositis (Peritonitis/Pleuritis) oder Monarthritis; Ansprechen auf Colchicin | 1–3 Tage | Unregelmäßig, Wochen bis Monate |
| PFAPA | Fieber + mind. 1 von Aphthen/Pharyngitis/Adenitis; Beschwerdefreiheit im Intervall; normales Wachstum | 3–6 Tage | Streng regelmäßig, meist 3–6 Wochen |
| CAPS (mildeste Form: FCAS) | Kälteinduzierte Urtikaria + Fieber + Konjunktivitis binnen Stunden nach Kälteexposition | <24 Stunden | Trigger-abhängig (Kälte) |
| TRAPS | Fieber + migratorisches Erythem + periorbitales Ödem; oft Colchicin-refraktär | >7 Tage (oft 2–3 Wochen) | Unregelmäßig, Monate |
| MKD/HIDS | Fieber + Bauchschmerzen + zervikale Lymphadenopathie; Trigger: Impfung/Infekt | 3–7 Tage | Alle 4–8 Wochen, oft triggerabhängig |
Wichtiger Hinweis: Bei jedem Kind mit rezidivierendem Fieber unklarer Genese sollte eine zyklische Neutropenie mittels seriellem Blutbild (2–3×/Woche über 6 Wochen) ausgeschlossen werden, bevor die Diagnose PFAPA gestellt wird – beide Erkrankungen können klinisch sehr ähnlich imponieren.
Molekulargenetische Grundlagen
Die meisten autoinflammatorischen periodischen Fiebersyndrome sind monogen bedingt und betreffen Proteine der Inflammasom-Regulation oder verwandter Entzündungssignalwege. PFAPA bildet die wichtigste Ausnahme als überwiegend nicht-monogene Erkrankung.
Immunologische Schlüsselwege
MEFV
Pyrin reguliert physiologisch die Aktivierung von Caspase-1 im Rahmen des angeborenen Immunsystems als Reaktion auf bakterielle Toxine, die die RhoA-GTPase inaktivieren. MEFV-Mutationen heben die inhibitorische Kontrolle auf → spontane Inflammasom-Aktivierung bei Bagatell-Reizen, typisch für FMF.
NLRP3 (Cryopyrin)
Gain-of-Function-Mutationen im NLRP3-Gen führen zu konstitutiver Inflammasom-Aktivierung unabhängig von externen Triggern. Das klinische Spektrum (FCAS – Muckle-Wells – NOMID/CINCA) korreliert mit dem Ausmaß der Funktionssteigerung; auch somatischer Mosaizismus möglich (v.a. bei sporadischem NOMID).
TNFRSF1A
Mutationen führen zu Fehlfaltung des TNF-Rezeptors 1 mit intrazellulärer Retention im endoplasmatischen Retikulum, gestörtem Rezeptor-Shedding und prolongierter proinflammatorischer Signalkaskade – erklärt die im Vergleich zu FMF deutlich längere Schubdauer bei TRAPS.
Schlüsselgene der autoinflammatorischen Syndrome
| Gen / Locus | Chromosom | Funktion / Erkrankung | Klassifikation |
|---|---|---|---|
| MEFV | 16p13 | Kodiert Pyrin; reguliert Caspase-1-Aktivierung im angeborenen Immunsystem; Mutationen (häufig M694V, V726A, M680I) → verminderte Pyrin-Inhibition → FMF; Homozygotie/Compound-Heterozygotie meist erforderlich für vollständigen Phänotyp; M694V homozygot assoziiert mit schwererem Verlauf und höherem Amyloidose-Risiko | FMF, autosomal-rezessiv |
| NLRP3 (CIAS1) | 1q44 | Kodiert Cryopyrin, zentrale Komponente des NLRP3-Inflammasoms; Gain-of-Function-Mutationen → konstitutive Caspase-1-Aktivierung → IL-1β-Überproduktion; Spektrum je nach Mutationstyp von mildem FCAS bis schwerem NOMID/CINCA; bis zu 30 % somatischer Mosaizismus bei sporadischem NOMID | CAPS-Spektrum, autosomal-dominant |
| TNFRSF1A | 12p13 | Kodiert TNF-Rezeptor 1; Mutationen (v.a. in extrazellulärer Domäne, Cystein-Reste) → Fehlfaltung, ER-Retention, gestörtes Shedding; führt zu prolongierter TNF-Signaltransduktion → TRAPS mit charakteristisch langer Fieberschubdauer | TRAPS, autosomal-dominant |
| MVK | 12q24 | Kodiert Mevalonatkinase im Cholesterin-Biosyntheseweg; Mangel → Akkumulation von Mevalonat, gestörte Prenylierung inflammasom-regulierender GTPasen → gesteigerte IL-1β-Freisetzung; komplette Defizienz (schwerste Form) verursacht Mevalonatazidurie mit zusätzlichen neurologischen Symptomen | MKD/HIDS, autosomal-rezessiv |
| PSTPIP1 | 15q24 | Reguliert Pyrin-Interaktion und Zytoskelett-Organisation in Immunzellen; Mutationen verstärken Pyrin-Bindung → gesteigerte Inflammasom-Aktivierung, klinisch mit sterilen pyogenen Gelenkentzündungen, Pyoderma gangraenosum und Akne (PAPA-Syndrom) | PAPA-Syndrom, autosomal-dominant |
| IL1RN | 2q14 | Kodiert den natürlichen IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra); Funktionsverlust-Mutationen → ungebremste IL-1-Signaltransduktion bereits ab Geburt → DIRA mit neonataler Pustulose, steriler Osteomyelitis und Periostitis; potenziell lebensbedrohlich ohne Anakinra-Therapie | DIRA, autosomal-rezessiv, neonataler Notfall |
Genetische Beratung: Bei autosomal-rezessiven Formen (FMF, MKD, DIRA) sollten beide Elternteile auf Trägerstatus getestet werden; bei autosomal-dominanten Formen (CAPS, TRAPS, PAPA) ist die Familienuntersuchung wichtig, da variable Penetranz und mildere Verläufe bei Familienangehörigen häufig übersehen werden.
Molekulare Diagnostik
Die Gendiagnostik dient primär der Bestätigung einer klinisch wahrscheinlichen Diagnose sowie der Abklärung atypischer oder unklarer Verläufe. Bei PFAPA ist Gendiagnostik nicht zielführend, da keine kausative Mutation bekannt ist.
Praxishinweis Variantenbewertung: Bei MEFV sind zahlreiche Varianten unklarer Signifikanz beschrieben; die Diagnose FMF wird primär klinisch gestellt und durch Genetik unterstützt – ein negativer oder nur heterozygoter Befund schließt FMF bei typischer Klinik und gutem Colchicin-Ansprechen nicht sicher aus.
| Methode | Indikation | Bedeutung / Besonderheit |
|---|---|---|
| MEFV-Sequenzierung (Sanger/NGS) | Klinischer FMF-Verdacht (Tel-Hashomer-Kriterien erfüllt oder unsicher) | Häufigste Mutationen (M694V, V726A, M680I, E148Q) im Exon 10 lokalisiert; homozygote/compound-heterozygote Befunde bestätigen die Diagnose; heterozygote Träger können mildere Symptome zeigen |
| NLRP3-Sequenzierung (inkl. Mosaizismus-Analyse) | V.a. CAPS (FCAS, Muckle-Wells, NOMID/CINCA) | Bei sporadischem NOMID hochsensitive Verfahren (Deep Sequencing) einsetzen, da bis zu 30 % somatischer Mosaizismus mit niedriger Variant-Allelfrequenz vorliegen kann |
| TNFRSF1A-Sequenzierung | V.a. TRAPS (lang anhaltende Fieberschübe, migratorisches Erythem) | Unterscheidung zwischen hochpenetranten Cystein-Mutationen und der niedrig-penetranten Variante R92Q (fraglich pathogen, häufig in Allgemeinbevölkerung) |
| MVK-Sequenzierung + Urin-Mevalonsäure | V.a. MKD/HIDS (Fieber + Bauchschmerzen + Lymphadenopathie, Trigger Impfung/Infekt) | Genetische Bestätigung kombiniert mit biochemischem Nachweis erhöhter Mevalonsäure im Urin während eines akuten Schubs |
| Multigen-Panel autoinflammatorische Syndrome (NGS) | Unklare periodische Fiebersymptomatik ohne eindeutiges Leitsymptom-Muster | Parallele Analyse der wichtigsten Gene (MEFV, NLRP3, TNFRSF1A, MVK, PSTPIP1, IL1RN u.a.); sinnvoll bei atypischer oder gemischter Klinik |
| Serielles Blutbild (Ausschlussdiagnostik) | Differenzierung PFAPA vs. zyklische Neutropenie | 2–3× wöchentlich über mind. 6 Wochen; zyklische Neutropenie zeigt periodische Neutrophilen-Nadire (ELANE-Gen), die bei PFAPA fehlen |
Differenzialdiagnosen
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen bei rezidivierendem Fieber im Kindesalter sind die zyklische Neutropenie, chronische Infektionen sowie die systemische juvenile idiopathische Arthritis, die klinisch mit autoinflammatorischen Syndromen überlappen kann.
| Erkrankung | Ähnlichkeit | Schlüsselunterschied | Diagnostik |
|---|---|---|---|
| Zyklische Neutropenie | Periodisches Fieber, Aphthen, Pharyngitis – klinisch fast identisch zu PFAPA | Periodische Neutropenie-Nadire (alle ~21 Tage); ELANE-Mutation; höheres Risiko für schwere bakterielle Infektionen im Nadir | Serielles Blutbild 2–3×/Woche über 6 Wochen; ELANE-Sequenzierung |
| Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) | Rezidivierendes Fieber, Exanthem, Lymphadenopathie, hohe Entzündungswerte | Typisches lachsfarbenes, flüchtiges Exanthem parallel zum Fieber; Arthritis meist prominenter und chronisch; Ferritin oft massiv erhöht; Risiko Makrophagenaktivierungssyndrom | Ferritin, Gelenkstatus, Ausschluss Infektion/Malignom, ACR-Kriterien sJIA |
| Chronische/rezidivierende bakterielle Infektionen | Rezidivierendes Fieber mit Entzündungszeichen | Erregernachweis positiv; Ansprechen auf Antibiotika; keine strikte Periodizität; oft Fokus identifizierbar (HNO, Harnwege) | Blutkulturen, Fokussuche, Bildgebung, mikrobiologische Diagnostik |
| PAPA-Syndrom / DIRA (Abgrenzung untereinander) | Sterile pyogene Entzündungen, Hautbeteiligung | PAPA: Arthritis + Pyoderma gangraenosum + Akne, meist ältere Kinder/Jugendliche; DIRA: neonatale Pustulose + Osteomyelitis, Beginn in den ersten Lebenswochen | PSTPIP1- bzw. IL1RN-Sequenzierung; Röntgen (Osteomyelitis-Muster bei DIRA) |
| Kawasaki-Syndrom | Anhaltendes Fieber, Exanthem, Konjunktivitis, Lymphadenopathie | Zusätzlich Enanthem (Erdbeerzunge, Lacklippen), Extremitätenveränderungen; Einzelepisode statt periodisch wiederkehrend; Koronaraneurysma-Risiko | Echokardiographie (Koronararterien), klinische AHA-Kriterien |
| Chronisch-rekurrierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) | Rezidivierende Fieberschübe mit Knochenschmerzen | Multifokale sterile Knochenläsionen in der Bildgebung (v.a. Metaphysen); oft assoziiert mit Psoriasis oder CED; kein spezifisches Gen bei den meisten Fällen | MRT (Ganzkörper-Whole-Body-MRT), Knochenbiopsie zum Infektionsausschluss |
Therapie
Die Therapie richtet sich nach der spezifischen Erkrankung: Colchicin ist die Basistherapie und Amyloidose-Prophylaxe bei FMF, Tonsillektomie eine kurative Option bei PFAPA, und die gezielte IL-1-Blockade hat die Behandlung von CAPS und anderen IL-1-getriebenen Syndromen revolutioniert.
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STUFE 1FMF – Colchicin als Basistherapie▼
Colchicin (Dauertherapie, obligat auch beschwerdefrei): Dosierung altersadaptiert, z.B. 0,5–2 mg/d je nach Alter und Gewicht; reduziert Frequenz und Schwere der Schübe bei >90 % der Patienten UND verhindert die AA-Amyloidose unabhängig vom klinischen Ansprechen auf Fieberschübe – daher niemals eigenständig absetzen. Nebenwirkungen: gastrointestinal (Diarrhoe, Übelkeit) dosisabhängig; selten Myopathie, Zytopenie (Monitoring Blutbild, Transaminasen, CK 2×/Jahr).
Colchicin-Resistenz (~5–10 %): Definiert als anhaltende Schübe trotz maximal tolerierter Dosis; Therapieeskalation mit IL-1-Blockade (Anakinra oder Canakinumab) als Zweitlinientherapie – mittlerweile gut etabliert und in vielen Ländern zugelassen. -
STUFE 2PFAPA – Symptomatische Therapie & Tonsillektomie▼
Akuttherapie des Schubs: Einmalgabe Prednisolon 1–2 mg/kg bei Fieberbeginn – kupiert den Schub meist innerhalb weniger Stunden (charakteristisch dramatisches Ansprechen), kann jedoch das Intervall bis zum nächsten Schub paradoxerweise verkürzen. Alternative: Abwarten des spontanen Abklingens (typisch nach 3–6 Tagen), da PFAPA selbstlimitierend ist.
Tonsillektomie (± Adenotomie): Bei häufigen, belastenden Schüben mit signifikanter Beeinträchtigung von Kind und Familie; führt bei einem relevanten Anteil der Patienten zur vollständigen Remission; OP-Entscheidung individuell gegen operatives Risiko abwägen.
Weitere Optionen bei ausgeprägtem Verlauf: Cimetidin (H2-Blocker, off-label, mäßige Evidenz); Colchicin-Versuch bei sehr häufigen Schüben; spontane Remission ist die Regel im Verlauf der Kindheit/Adoleszenz. -
STUFE 3IL-1-Blockade (CAPS, TRAPS, MKD, DIRA)▼
Anakinra (IL-1-Rezeptorantagonist): Tägliche subkutane Injektion; schnelle Wirkung (oft binnen Stunden), kurze Halbwertszeit – ideal zur raschen Symptomkontrolle und Dosistitration; Therapie der Wahl bei DIRA (Neugeborenen-Notfall) und bei schweren/unklaren Verläufen initial.
Canakinumab (Anti-IL-1β-Antikörper): Subkutane Injektion alle 4–8 Wochen; zugelassen für CAPS, FMF (colchicinrefraktär), TRAPS und MKD/HIDS; deutlich höherer Patientenkomfort durch seltenere Injektionen; Standardtherapie bei CAPS aller Schweregrade.
Rilonacept: IL-1-Trap, wöchentliche Injektion; Alternative bei CAPS in manchen Ländern verfügbar.
Therapieziel: vollständige klinische und laborchemische Remission (CRP, SAA normalisiert) zur Amyloidose-Prävention; bei NOMID/CINCA zusätzlich Prävention neurologischer Langzeitschäden (Innenohr, ZNS, Skelett) durch möglichst frühen Therapiebeginn. -
STUFE 4Therapie bei schweren/refraktären Verläufen▼
NOMID/CINCA (schwerste CAPS-Form): Frühestmöglicher Beginn mit Anakinra oder Canakinumab entscheidend zur Vermeidung irreversibler ZNS-, Innenohr- und Skelettschäden; multidisziplinäre Betreuung (Neurologie, HNO, Augenheilkunde, Orthopädie) obligat.
TRAPS mit unzureichendem Ansprechen: Etanercept zeigte in einigen Fällen partielles Ansprechen, wird aber zunehmend durch IL-1-Blockade oder IL-6-Blockade (Tocilizumab) bei therapierefraktären Fällen ersetzt.
MKD/HIDS mit schwerem Verlauf: Bei unzureichendem Ansprechen auf IL-1-Blockade Kombinationstherapie oder Eskalation erwägen; sehr seltene komplette Mevalonatkinase-Defizienz (Mevalonatazidurie) erfordert spezialisierte Stoffwechselbetreuung.
DIRA: Anakinra ist lebensrettend und muss unmittelbar nach klinischem Verdacht (vor genetischer Bestätigung!) begonnen werden, da unbehandelt hohe Mortalität im Neugeborenenalter besteht.
Monitoring unter Therapie – Übersicht
Amyloidose-Screening
Serum-Amyloid A (SAA) und Urinstatus (Proteinurie) regelmäßig (alle 3–6 Monate) bei FMF und TRAPS, auch bei klinisch guter Kontrolle; Mikroalbuminurie als Frühzeichen; bei Nachweis: nephrologische Mitbetreuung und Therapieintensivierung.
Colchicin-Monitoring
Blutbild, Transaminasen, CK zweimal jährlich; gastrointestinale Verträglichkeit erfragen; Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz; Interaktionen beachten (z.B. Makrolide, Statine – erhöhtes Myopathie-Risiko).
IL-1-Blockade-Monitoring
CRP/SAA als Verlaufsparameter zur Beurteilung der Remission; Blutbild (Neutropenie-Risiko unter Anakinra); Infektionsscreening vor Therapiebeginn (Tuberkulose-Ausschluss); Injektionsstellenreaktionen bei Anakinra häufig, meist mild.
Organbezogenes Langzeitscreening
Audiometrie regelmäßig bei Muckle-Wells/NOMID (Innenohrbeteiligung); augenärztliche Kontrollen (Papillenödem, Uveitis) bei CAPS; Nierenfunktion langfristig bei allen Amyloidose-gefährdeten Syndromen; Wachstumsverlauf bei chronisch-entzündlichen Verläufen.
Prognose: Unter konsequenter Colchicin-Therapie ist die Lebenserwartung bei FMF normal und die Amyloidose praktisch vollständig vermeidbar. PFAPA verläuft gutartig mit häufiger Spontanremission in der Adoleszenz. CAPS-Patienten unter früher und adäquater IL-1-Blockade können ein weitgehend normales Leben führen; unbehandelt drohen bei schweren Formen (NOMID/CINCA) irreversible neurologische und sensorische Schäden. Frühzeitige Diagnose und konsequente zielgerichtete Therapie sind bei allen autoinflammatorischen Syndromen die entscheidenden prognostischen Faktoren.
Expertenzentren D-A-CH
Führende Experten und spezialisierte Zentren für autoinflammatorische Erkrankungen und periodische Fiebersyndrome bei Kindern in Deutschland, Österreich und der Schweiz.
Fachgesellschaften & Ressourcen: Eurofever-Register (Patientenregister Europa für autoinflammatorische Erkrankungen) · PRINTO (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation) · GKJR (Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie) · ÖGKJ Rheumatologie-Arbeitsgruppe · SGR/SSR (Schweizerische Gesellschaft für Rheumatologie, pädiatrische Sektion) · autoinflammatory-diseases.eu · Printo Classification Criteria