Grundlagen & Klassifikation
Das Angioödem (AÖ) bezeichnet eine plötzlich auftretende, umschriebene Schwellung der tiefen Dermis, Subkutis und/oder Schleimhäute durch erhöhte Gefäßpermeabilität. Die Unterscheidung zwischen histaminvermitteltem (Mastzell-mediiertem) und bradykininvermitteltem Angioödem ist klinisch und therapeutisch von entscheidender Bedeutung.
Kritische Unterscheidung Histamin vs. Bradykinin: Das histaminvermittelte AÖ tritt typischerweise gemeinsam mit Urtikaria auf, geht mit Pruritus einher und spricht auf Antihistaminika und Kortikosteroide an. Das bradykininvermittelte AÖ (HAE, ACE-Hemmer-AÖ) tritt ohne Urtikaria und Pruritus auf, spricht nicht auf Antihistaminika an, und erfordert spezifische Bradykinin-Antagonisten oder C1-INH-Konzentrat. Diese Unterscheidung ist lebensrettend!
Klassifikation nach Mediator
Pathophysiologische Grundlagen
C1-Inhibitor (C1-INH)
Serin-Protease-Inhibitor (Serpin-Superfamilie). Hemmt C1r/C1s (Komplement), Kallikrein, Faktor XIIa, Plasmin. C1-INH-Mangel → unkontrollierte Kallikrein-Aktivierung → Bradykinin-Überproduktion → B2-Rezeptor-Aktivierung → Gefäßpermeabilität ↑.
Bradykinin-Kaskade
Kontaktaktivierungs-System: Faktor XII (Hageman-Faktor) → Präkallikrein → Kallikrein → High-Molecular-Weight-Kininogen (HMWK) → Bradykinin. Bradykinin → B2-Rezeptor → NO + PGI₂ → Vasodilatation, Permeabilität ↑ → AÖ. Bradykinin-Halbwertzeit: ~17 sec; Abbau durch ACE (Kininase II).
HAE Typ 1 (Quantitativer Mangel)
~85 % aller HAE-Fälle. SERPING1-Mutation → erniedrigte C1-INH-Produktion und -Konzentration (< 50 % normal). Über 700 verschiedene Mutationen bekannt (Nonsense, Missense, Deletionen, Insertionen). C4 chronisch erniedrigt (auch zwischen Attacken).
HAE Typ 2 (Funktioneller Mangel)
~15 % aller HAE. C1-INH-Konzentration normal oder erhöht, aber dysfunktional. Meist Missense-Mutationen im reaktiven Zentrum (Arg444His u.a.). Wichtig: Konzentrationsmessung allein reicht nicht! Funktion (chromogener Aktivitäts-Assay) obligat.
HAE Typ 3 (FXII-Mutation)
Faktor-XII-Mutation (F12-Gen; p.Thr309Lys, p.Thr309Arg): Gain-of-function → überschießende Kontaktaktivierung. Alle Komplementwerte normal! Östrogen-getriggert (v.a. Frauen, Kontrazeptiva, Schwangerschaft). Selten; Diagnose nur genetisch.
Medikament-induziertes AÖ
ACE-Hemmer → reduzierter Bradykinin-Abbau → Akkumulation → AÖ. Inzidenz: ~0,5–2 % unter ACE-Hemmern; besonders Lungen-/Zungen-/Rachen-AÖ. Latenz: typisch in den ersten Wochen, aber auch nach Jahren. Kinder: selten, aber möglich.
Klinische Symptome
Das Angioödem manifestiert sich als asymmetrische, nicht-juckende, nicht-pitting Schwellung. Lokalisation und Begleitsymptome entscheiden über den Schweregrad und das therapeutische Vorgehen.
HAE-Symptome im Kindesalter
HAE-Erstmanifestation im Kindesalter: ~50 % der HAE-Patienten erleiden die erste Attacke vor dem 10. Lebensjahr. Trigger im Kindesalter: physisches Trauma (Sport), emotionaler Stress (Schulbeginn, Prüfungen), Infekte. Charakteristisch: Prodromalphase mit erythema marginatum (serpiginöses, nicht-juckendes Erythem) 24–48 h vor Attacke. Abdominelle Attacken werden oft als chirurgisches Abdomen fehlgedeutet!
KUTANE MANIFESTATIONEN
- Asymmetrische, nicht-pitting-Schwellung
- Nicht-juckend (im Gegensatz zur Urtikaria!)
- Spannungsgefühl, leichtes Brennen
- Typische Lokalisationen: Gesicht, Lippen, Zunge
- Augenlider, Ohren, Genitalien
- Hand-/Fußrücken, Extremitäten
- Kein begleitendes Erythem / keine Quaddeln
LARYNGEALES ANGIOÖDEM (LEBENSBEDROHLICH!)
- Heiserkeit, Stimmveränderung (Frühzeichen)
- Kloßgefühl, Schluckbeschwerden
- Inspiratorischer Stridor
- Zunehmende Dyspnoe, Zyanose
- Rasante Progression möglich (Minuten!)
- Historische Letalität: 25–50 % (ohne Therapie)
- Heutige Letalität: deutlich reduziert durch C1-INH
ABDOMINELLE ATTACKEN
- Kolikartige, starke Bauchschmerzen
- Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe
- Brettharte Bauchdecke (DD: akutes Abdomen!)
- Aszites durch AÖ der Darmschleimhaut
- Fehldiagnose: Appendizitis, Ileus → unnötige OP!
- Diagnose: Abdomen-Sonographie (Aszites) + C4
- Häufig bei Kindern: erstes HAE-Symptom
TRIGGER DER HAE-ATTACKEN
- Physisches Trauma / Verletzung (häufigster Trigger)
- Emotionaler Stress, Angst, Aufregung
- Infekte (v.a. Atemwegsinfekte bei Kindern)
- Medizinische Eingriffe (Zahnbehandlung, OP)
- Östrogen (Kontrazeptiva, Schwangerschaft, HRT)
- Mechanischer Druck (enge Schuhe, Sport)
- Manche Nahrungsmittel (individuell)
Lokalisationen und klinische Besonderheiten
| Lokalisation | Häufigkeit | Klinische Besonderheit | Dringlichkeit |
|---|---|---|---|
| Gesicht, Lippen, Zunge | ~50 % der Attacken | Asymmetrisch; kein Pruritus; langsame Progredienz über Stunden; Abklingen in 24–72 h | Beobachtend / Therapie |
| Larynx / Oropharynx | ~30–40 % der Patienten irgendwann | Heiserkeit + Stridor = Notfall! Progression in Minuten bis zur Asphyxie möglich | NOTFALL sofort C1-INH! |
| Abdomen | ~70 % der Attacken | Kolik-Schmerzen + Erbrechen + Diarrhoe; fehlgedeutete Appendizitis häufig; Sonographie: Aszites | Stationär; C1-INH |
| Extremitäten | Häufig | Handrücken, Fußrücken; Leistungseinschränkung; nicht lebensbedrohlich; schmerzhaft | Ambulant therapierbar |
| Genitale | Gelegentlich | Perineale Schwellung; Harnretention möglich; im Kindesalter möglich | Therapie erforderlich |
Diagnostik
Die Diagnose des hereditären Angioödems basiert auf Familienanamnese, klinischer Präsentation und gezielter Komplementdiagnostik. Wichtig: C4 ist auch zwischen Attacken erniedrigt und dient als Screening-Parameter.
- AnamneseWiederkehrende Episoden asymmetrischer, nicht-juckender Schwellungen; abdominelle Attacken; Familienanamnese (1. Grades); Trigger-Analyse; vorherige Operationen (Zahnbehandlung, Tonsillektomie); Östrogen-Exposition; Medikamente (ACE-Hemmer!); bisherige Therapieversuche (Antihistaminika-Versagen = wichtiger Hinweis auf HAE!).
- Komplementdiagnostik (Screening)C4-Spiegel: Screening-Parameter der ersten Wahl. Bei HAE Typ 1 und 2 chronisch erniedrigt – auch außerhalb von Attacken! Normaler C4 schließt HAE Typ 1/2 weitgehend aus. C1-INH-Konzentration: erniedrigt bei Typ 1 (< 50 % normal). C1-INH-Funktion (Aktivität): chromogener Aktivitätsassay; erniedrigt bei Typ 1 UND Typ 2 (obligat!). C1q: normal bei HAE Typ 1/2; erniedrigt bei AAE (erworbenes AÖ → Lymphom-Suche!).
- Körperliche Untersuchung & klinische KriterienInspektion: asymmetrische Schwellung ohne Urtikaria und ohne Pruritus. Keine Rötung (vs. Phlegmone). Langsamer Verlauf (Stunden → Tage). Prodromalzeichen: Erythema marginatum (serpiginöses Erythem, 24–48 h vor Attacke). Larynx: Schleimhautinspektion, SpO₂, Auskultation (Stridor).
- Genetische DiagnostikSERPING1-Mutationsanalyse: Sanger-Sequenzierung oder NGS; Panel-Sequenzierung (> 700 Mutationen bekannt). Molekulargenetische Bestätigung des HAE Typ 1 und 2. Bei Kindern: Elterndiagnostik zuerst; de-novo-Mutationen (~25 %) möglich. F12-Mutationsanalyse: bei Verdacht auf HAE Typ 3 (alle Komplementwerte normal, Familienanamnese, Östrogen-Trigger). p.Thr309Lys oder p.Thr309Arg (häufigste Mutationen).
- Allergologische Diagnostik (histaminvermittelte Form)Prick-Test + spezifisches IgE: Nahrungsmittelallergene, Insektengift, Medikamente. Bei begleitender Urtikaria: histaminvermittelte Form wahrscheinlich → Therapie mit H1-AH + Kortikosteroid. ASST/BAT bei CSU-assoziiertem AÖ. Tryptase (Mastzell-Aktivierung vs. Anaphylaxie).
- Bildgebung & DifferenzialdiagnostikAbdomen-Sonographie bei abdomineller Attacke: freie Flüssigkeit (Aszites), Darmwandverdickung. Laryngoskopie bei Larynxödem-Verdacht. CT-Abdomen nur bei unklarem Befund. Duplex-Sonographie: tiefe Venenthrombose-Ausschluss (DD bei Extremitäten-AÖ).
Diagnosealgorithmus HAE vs. histaminvermitteltes AÖ
| Merkmal | HAE (Bradykinin) | Histaminvermittelt |
|---|---|---|
| Begleitende Urtikaria | Nein – typisch kein! | Ja – meist begleitend |
| Pruritus | Fehlt (Spannungsgefühl) | Ausgeprägt vorhanden |
| Ansprechen auf H1-AH | Kein Ansprechen! | Gutes Ansprechen |
| Ansprechen auf Kortikosteroide | Kein Ansprechen! | Partiell wirksam |
| C4-Spiegel | Chronisch erniedrigt | Normal |
| C1-INH Konzentration/Funktion | Erniedrigt (Typ 1/2) | Normal |
| Familienanamnese | Oft positiv (85 % AD) | Meist negativ |
| Abdominelle Attacken | Häufig! (als erstes Sympt.) | Uncharakteristisch |
Molekulargenetische Ursachen
Das hereditäre Angioödem durch C1-Inhibitor-Mangel ist eine autosomal-dominante Erkrankung durch Mutationen im SERPING1-Gen. Über 700 pathogene Varianten sind beschrieben. De-novo-Mutationen erklären ~25 % der Fälle ohne Familienanamnese.
SERPING1 (C1-Inhibitor-Gen)
SERPING1 – Chromosom 11q12
Kodiert für C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH), ein 478-Aminosäuren-Serpin. Inhibiert: C1r/C1s (Komplement), Plasmin, Faktor XIIa, Kallikrein, Faktor XIa. Leber als Hauptsyntheseort. Halbwertzeit: ~60 h. Autosomal-dominant; Haploinsuffizienz führt zu < 50 % C1-INH-Spiegel.
Über 700 Mutationen bekannt
Nonsense-Mutationen (40 %): vorzeitiges Stopcodon → verkürzte, instabile mRNA. Missense-Mutationen (30 %): Aminosäureaustausch im reaktiven Zentrum oder Glykosylierungs-Stellen. Deletionen/Insertionen (20 %): Frameshift → dysfunktionales Protein. Spleißmutationen (10 %): fehlerhafte mRNA-Reifung. De-novo-Mutationen: ~25 % ohne Familienanamnese.
Bradykinin-Überproduktion
C1-INH-Mangel → Kontaktaktivierungs-System unkontrolliert: Faktor XII → Kallikrein → Spaltung von HMWK → Bradykinin. Bradykinin bindet B2-Rezeptor auf Endothelzellen → NO + PGI₂ → Vasodilatation + Permeabilitätssteigerung → Ödembildung im Gewebe.
Weitere HAE-Gene & verwandte Erkrankungen
| Gen / Erkrankung | Chromosom | Mechanismus | Klinische Besonderheit |
|---|---|---|---|
| SERPING1 (HAE Typ 1) | 11q12 | Quantitativer C1-INH-Mangel; Loss-of-function; C1-INH-Konzentration und -Funktion erniedrigt | ~85 % aller HAE; C4 chronisch ↓; häufigste Form |
| SERPING1 (HAE Typ 2) | 11q12 | Dysfunktionaler C1-INH; Missense im reaktiven Zentrum; Konzentration normal/↑, Funktion ↓ | ~15 % aller HAE; Konzentrationsmessung allein reicht nicht! |
| F12 (HAE Typ 3) | 5q35 | Gain-of-function Faktor XII-Mutation (p.Thr309Lys/Arg); verstärkte Kontaktaktivierung; normale Komplementwerte | Selten; Frauen; Östrogen-triggert; Diagnose nur genetisch |
| PLG (Plasminogen) | 6q26 | PLG-Mutation → veränderte Plasmin-Aktivität → Bradykinin-Achse; normales Komplement; sehr selten | Selten; neuentdeckt; Frauen bevorzugt |
| ANGPT1 (Angiopoietin-1) | 8q23 | Reguliert Gefäßpermeabilität; heterozygote LOF-Mutation → erhöhte Permeabilität → AÖ; normales Komplement | Sehr selten; neues HAE-Gen |
| KNG1 (Kininogen) | 3q27 | HMWK-Mutation → verstärkte Bradykinin-Freisetzung; normales Komplement; autosomal-dominant | Sehr selten; neue Entität |
| AAE (Erworbenes AÖ) | — | Verbrauch von C1-INH durch B-Zell-Lymphome, MGUS; Anti-C1-INH-AK; C4↓ + C1q↓ + C1-INH↓ | C1q ↓ (vs. HAE: normal); Lymphom-Suche! |
Molekulargenetische Diagnostik
Diagnosealgorithmus HAE: (1) C4 als Screeningparameter – chronisch erniedrigt bei HAE 1/2. (2) C1-INH-Konzentration + C1-INH-Funktion (obligat!). (3) C1q zum AAE-Ausschluss. (4) SERPING1-Genanalyse bei klinischem Verdacht (auch bei normalem C4 und negativer Familienanamnese möglich: HAE Typ 3). (5) Bei unauffälligem Befund und Klinik: F12-, PLG-, ANGPT1-Panel-NGS. Diagnostik immer zwischen Attacken (kein akutes Komplement-Verbrauchsmuster).
| Parameter | HAE Typ 1 | HAE Typ 2 | HAE Typ 3 (F12) | AAE |
|---|---|---|---|---|
| C4 | ↓↓ chronisch | ↓↓ chronisch | Normal | ↓↓ |
| C1-INH Konzentration | ↓ (<50%) | Normal oder ↑ | Normal | ↓ |
| C1-INH Funktion | ↓ | ↓ | Normal | ↓ |
| C1q | Normal | Normal | Normal | ↓↓ (diagnostisch!) |
| Genetik | SERPING1-LOF | SERPING1-Missense | F12-GOF (p.Thr309) | Anti-C1-INH-AK / Lymphom |
Differenzialdiagnosen
| Erkrankung | Wegweisende Klinik | Diagnostik | Abgrenzung zum HAE |
|---|---|---|---|
| Histaminvermitteltes AÖ (Urtikaria) | Mit Urtikaria; Pruritus; Allergen-Trigger; rasches Ansprechen auf AH | Prick-Test; sIgE; Tryptase; BAT | Pruritus; Urtikaria begleitend; C4 normal; AH-Ansprechen |
| ACE-Hemmer-Angioödem | Gesichts-/Zungenödem; Bradykinin-vermittelt; Ansatz 4 Wochen bis Jahre nach ACE-Hemmer-Beginn | Anamnese (Medikament); C4 normal; C1-INH normal; Absetzen des ACE-Hemmers | Medikamentenanamnese; keine Familienanamnese; normale Komplement-Werte |
| Erworben. AÖ (AAE) | Wie HAE, aber Erstmanifestation > 30 Jahre; keine Familienanamnese; C1q erniedrigt | C4↓ + C1q↓ + C1-INH↓; Anti-C1-INH-AK; Lymphom-Screening (CT, KM) | C1q erniedrigt (bei HAE normal!); Erwachsenenalter; keine Familienanamnese |
| Orbitale/faziale Phlegmone | Einseitige periorbitale Schwellung; Fieber; Schmerz; Rötung; Wärme; septische Zeichen | CT Orbita/NNH; Blutbild + CRP; Blutkulturen | Fieber; Rötung; Wärme; septisches Bild; Leukozyten ↑; keine Familienanamnese |
| Quincke-Ödem (allergisch) | Akutes Gesichts-/Zungenödem nach Allergenexposition; mit Urtikaria; IgE-vermittelt | Prick-Test; sIgE; Allergenanamnese | Klarer Allergen-Trigger; Urtikaria; Pruritus; C4 normal |
| Kontaktdermatitis | Ödem nach Hautkontakt mit Allergen/Irritans; lokalisiert auf Kontaktstelle; ggf. Bläschen | Epikutantest; Anamnese | Kontaktstelle betroffen; Bläschen; Juckreiz; kein systemisches AÖ |
| Tiefe Venenthrombose (Extremität) | Einseitige Beinschwellung; Schmerz; Überwärmung; Wells-Score erhöht | D-Dimer; Duplex-Sonographie | Einseitig; Schmerz; Überwärmung; DD-Score; kein Gesicht/Zunge |
Therapiemöglichkeiten
Die Therapie des Angioödems unterscheidet grundlegend histaminvermittelte (Antihistaminika + Kortikosteroide) von bradykininvermittelten Formen (C1-INH-Konzentrat, Icatibant, Langzeitprophylaxe). Bei HAE sind Antihistaminika und Kortikosteroide wirkungslos!
-
AkutHistaminvermitteltes AÖ — Antihistaminika + Kortikosteroid + Adrenalin▼
Milde-moderate Reaktion: H1-Antihistaminikum oral/i.v. + Kortikosteroid oral/i.v. (Prednisolon 1–2 mg/kg). Larynxödem oder Anaphylaxie: Adrenalin i.m. 0,01 mg/kg sofort! + H1-AH + Kortikosteroid i.v. + O₂ + i.v.-Zugang. ACE-Hemmer-AÖ: Absetzen des ACE-Hemmers; bei schwerem AÖ: C1-INH-Konzentrat i.v. (frisch gefrorenes Plasma als Alternative) – Antihistaminika helfen hier nicht vollständig.
Adrenalin 0,01 mg/kg i.m. + H1-AH i.v. + Prednisolon i.v. (histaminverm.) -
Akut HAEHAE-Attacke — C1-INH-Konzentrat oder Icatibant (sofort!)▼
C1-INH-Konzentrat (humanes Plasma-C1-INH): Berinert® (500–1000 IE i.v.); Cinryze® (1000 IE i.v.); Ruconest® (rekombinantes rhC1-INH; 50 IE/kg i.v.). Wirkung: Ersatz des fehlenden C1-INH → Bradykinin-Kaskade stoppen. Wirkungseintritt: 30–60 min. Zugelassen ab 0 Jahren (Berinert®). Icatibant (Firazyr®): selektiver Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist; s.c.-Autoinjektion; ab 2 Jahren (off-label); 30 mg s.c.; Wiederholung nach 6 h möglich. Schnell anwendbar; Heimselbsttherapie. Wichtig: Jeder HAE-Patient ≥ 2 Attacken/3 Monate: Heimselbsttherapie einleiten!
Berinert® i.v. · Icatibant s.c. · Ruconest® i.v. · kein Adrenalin bei HAE (wirkungslos!) -
ProphylaxeHAE Langzeitprophylaxe — Lanadelumab oder C1-INH s.c.▼
Lanadelumab (Takhzyro®): monoklonaler Anti-Kallikrein-Antikörper; 300 mg s.c. alle 4 Wochen (stabiler Verlauf: alle 8 Wochen); ab 12 Jahren zugelassen; reduziert Attackenfrequenz um 87–100 %. Beste prophylaktische Wirksamkeit. C1-INH s.c. (Haegarda®): 60 IE/kg s.c. 2×/Woche; ab 12 Jahren; Heimtherapie. Tranexamsäure: Antifibrinolytikum; Kinder off-label; weniger effektiv als Lanadelumab. Danazol: Androgen; steigert C1-INH-Synthese; bei Kindern kontraindiziert (Wachstumsstörungen)!
Lanadelumab (Takhzyro®) · C1-INH s.c. (Haegarda®) · ab 12 J. zugelassen -
Kurz-ProphylaxePräoperative / periprozeduale Prophylaxe▼
Vor jedem operativen Eingriff: C1-INH-Konzentrat 500–1000 IE i.v. 1–6 h präoperativ. Zahnbehandlungen: C1-INH-Konzentrat präoperativ obligat! Endoskopien, Intubation: besonders hohes Attackenrisiko (mechanischer Reiz + Stress). Tranexamsäure oral kurzfristig als Alternative. Kein Danazol bei Kindern. Notfallset immer dabei! Personalschulung vor elektiven Eingriffen.
C1-INH i.v. 1–6 h präoperativ · obligat vor Zahneingriff / OP -
Kausale TherapieGentherapie (in Entwicklung) & neue Targets▼
Garadacimab (Anti-Faktor-XIIa): subkutaner Antikörper gegen aktivierten Faktor XII; Phase-III-Studien abgeschlossen; FDA-Zulassung erwartet. Reduziert Atackenrate um ~90 %. Donidalorsen (Kallikrein-Inhibitor oral): kleines Molekül; tägliche Einnahme; Phase-III. siRNA-Therapie (Fitusiran, ALN-F12): RNA-Interferenz gegen FXII oder Kallikrein; sehr lang wirkend. Gen-Therapie: AAV-mediierter SERPING1-Transfer in Entwicklung (präklinisch).
Garadacimab · Donidalorsen · siRNA – zukünftige Optionen
Therapie-Übersicht nach AÖ-Typ
C1-INH-Konzentrat (Berinert®)
Humaner Plasma-C1-INH. Soforttherapie HAE. Ab 0 Jahren (Berinert®). Wirkungseintritt 30–60 min. i.v.-Applikation; Heimtherapie nach Schulung möglich. 500–1000 IE i.v.
Berinert® · Cinryze® · Ruconest® (rekombinant)Icatibant (Firazyr®)
Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist. Schnelle s.c.-Injektion. Heimselbsttherapie ab 12 J. (off-label ab 2 J.). Wirkungseintritt ~15–30 min. Wiederholung nach 6 h möglich. 30 mg s.c.
Firazyr® · 30 mg s.c. · ab 12 J. zugelassenLanadelumab (Takhzyro®)
Anti-Plasma-Kallikrein-AK. Langzeitprophylaxe HAE. Bis zu 87–100 % Attackenreduktion. 300 mg s.c. alle 4–8 Wochen. Ab 12 J. zugelassen. Beste verfügbare Langzeitprophylaxe.
Takhzyro® · 300 mg s.c. · alle 4–8 Wo. · ab 12 J.Omalizumab (bei histaminverm. AÖ)
Bei chronisch-idiopathischem AÖ mit Urtikaria (CSU): Omalizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen. Reduziert AÖ-Frequenz parallel zur Urtikaria-Kontrolle. Nicht bei HAE!
Xolair® 300 mg · bei histaminverm. AÖ + CSUExpertenzentren D-A-CH
Spezialisierte HAE-Zentren und führende Experten für Angioödem in Deutschland, Österreich und der Schweiz.
Ressourcen: HAEi – International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiency · HAE Deutschland (haeinfo.de) · HAE Schweiz (haeinfo.ch) · EAACI-Angioödem-Leitlinie · AWMF S1-Leitlinie HAE 061-029 · DGA – Deutsche Gesellschaft für Angioödem · DGAKI · HAE-Notfallausweis: immer beim Patienten!